Klozapin

Klozapin
(IUPAC) ime
	8-hloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)-; 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
Klinički podaci
Robne marke	Klozaril
AHFS/Drugs.com	Monografija
MedlinePlus	a691001
Identifikatori
CAS broj	5786-21-0
ATC kod	N05AH02
PubChem	2818
DrugBank	DB00363
ChemSpider	10442628
UNII	J60AR2IKIC
KEGG	D00283
ChEBI	CHEBI:3766
ChEMBL	CHEMBL42
Hemijski podaci
Formula	C18H19ClN4
Mol. masa	326,823 g/mol
SMILES	eMolekuli & PubHem
InChI
	InChI=1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3 ; Key: QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N
Fizički podaci
Tačka topljenja	183 °C (361 °F)
Rastvorljivost u voda	0,1889 mg/mL (20 °C)
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost	60 do 70%
Metabolizam	Hepatički, posredstvom nekoliko CYP izozima
Poluvreme eliminacije	6 do 26 sata (prosečna vrednost 14.2 sata pri stabilnim uslovima)
Izlučivanje	80% u metabolisanom stanju: 30% bilijarno i 50% renalno
Farmakoinformacioni podaci
Trudnoća	?
Pravni status	Lek na recepat, specijalne restrikcije se primenjuju u mnogim zemljama
Način primene	Oralno

Klozapin (Klozaril, Azaleptin, Leponeks, Leponex, Fazaklo, Froidir, Denzapin, Zaponeks, Klozapol, Klopin) je antipsihotik koji se koristi za lečenje shizofrenije. Poznato je da se primenjuje i za lečenje manično-depresivne psihoze, mada za tu indikaciju nije odobren.

Klozapin je bio prvi atipični antipsihotik. On je prvo uveden u Evropi 1971, ali je bio dobrovoljno povučen sa tržišta 1975, nakon što je pokazano da uzrokuje agranulocitozu, oboljenje koje je karakterisano opasnim smanjenjem broja belih krvnih zrnaca, što može da ima smrtni ishod. Nakon što je pokazano da je efektivniji od drugih antipihotika u lečenju šizofrenije, FDA je 1989. odobrila upotrebu klozapina za lečenje te bolesti u slučajevima kad postoji rezistencija na druge lekove. FDA zahteva testiranje krvi kod pacijenata na klozapinu.^[7]^[8] Takođe se zahteva da pakovanja klozapina budu obležena upozorenjem za moguću pojavu agranulocitoze, epileptičkih napada, miokarditisa, drugih nepoželjnih kardiovaskularnih i respiratornih efekata, kao i da dovodi do povišenja mortaliteta kod starijih pacijenata sa psihozom vezanom za demenciju.^[9]

Klozapin se obično koristi kao lek zadnjeg izbora kod pacijenata koji ne odgovaraju na druge antipsihotičke tretmane zbog mogućeg uzrokovanja agranulocitoze i zbog troškova testiranja krvi, mada je on jedan od veoma efektivnih antipsihotika.^[10] Pacijenti se prate na nedeljnoj bazi tokom prvih šest meseci. Ako ne dolazi do pojave umanjenja broja belih krvnih zrnaca, pacijent se može testirati svake dve nedelje tokom narednih šest meseci. Nakon toga, pacijent može da pređe na testiranje svake četvrte nedelje.^[11] Klozapin ima brojne ozbiljne nuspojave, među kojima su agranulocitoza, iritacija creva,^[12] epileptički napadi,^[13] miokarditis, i dijabetes. Osim toga, on često uzrokuje hipersalivaciju i uvećanje telesne težine.

Hemija

Klozapin je dibenzodiazepin. On je strukturno srodan sa loksapinom. Klozapin je u maloj meri rastvoran u vodi, rastvoran je u acetonu, i veoma rastvoran u hloroformu. Njegova rastvorljivost u vodi je 188,9 mg/L (25 C).^[6]^[14]^[15] Jedan od mogućih sintetičkih puteva je:^[16]^[17]^[18]

Reference

↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519. edit
↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
↑ Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846. edit
↑ Joanne Wixon, Douglas Kell (2000). „Website Review: The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes — KEGG”. Yeast 17 (1): 48–55. DOI:10.1002/(SICI)1097-0061(200004)17:1<48::AID-YEA2>3.0.CO;2-H.
↑ Gaulton A, Bellis LJ, Bento AP, Chambers J, Davies M, Hersey A, Light Y, McGlinchey S, Michalovich D, Al-Lazikani B, Overington JP. (2012). „ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery”. Nucleic Acids Res 40 (Database issue): D1100-7. DOI:10.1093/nar/gkr777. PMID 21948594. edit
↑ ^6,0 ^6,1 Hopfinger A, Esposito EX, Llinas A, Glen RC, Goodman JM. (2009). „Findings of the Challenge To Predict Aqueous Solubility”. Journal of Chemical Information and Modeling 49: 1-5.
↑ „Clozapine prescribing information”. Arhivirano iz originala na datum 2012-02-27. Pristupljeno 2014-04-05.
↑ CLAUDIA WALLIS and JAMES WILLWERTH (1992-07-06). „Awakenings Schizophrenia a New Drug Brings Patients Back to Life”. Time. Arhivirano iz originala na datum 2008-09-19. Pristupljeno 2008-10-09.
↑ „Clozaril (Clozapine) drug description - FDA approved labeling for prescription drugs and medications at RxList”. Rxlist.com. Arhivirano iz originala na datum 2008-06-15. Pristupljeno 09. 10. 2008.
↑ National Institute of Mental Health. „What medications are used to treat schizophrenia?”.
↑ „Frequency of Monitoring based on Stage of Therapy or Results from WBC Count and ANC Monitoring Tests”. Arhivirano iz originala na datum 2012-02-27. Pristupljeno 2014-04-05.
↑ Case report: rapidly fatal bowel ischaemia on clozapine treatment
↑ Clozapine‐related seizures
↑ Novartis Pharmaceuticals (April 2006). „Prescribing Information” (PDF). Novartis Pharmaceuticals. str. 36. Pristupljeno 29. 06. 2007.
↑ Hunziker F., Fischer E., Schmutz J. (1967). „11-Amino-5H-dibenzo[b, e]-1, 4-diazepine. 10. Mitteilung �ber siebengliedrige Heterocyclen”. Helvetica Chimica Acta 50: 1588. DOI:10.1002/hlca.19670500618.
↑ S.A.A. Wander, FR 1334944 (1963).
↑ F. Hunziker, J. Schmutz, U.S. Patent 3.539.573 (1970).
↑ S.A.A. Wander, GB 980853 (1961).

Literatura

Benkert, Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (German), 4th. ed., Springer Verlag
B. Bandelow, S. Bleich, and S. Kropp: Handbuch Psychopharmaka (German), 2nd. ed. Hogrefe
Crilly JF (2007). The history of clozapine and its emergence in the US Market: A review and Analysis. History of Psychiatry, 18(1): 39–60. DOI:10.1177/0957154X07070335

Vanjske veze

	Portal Medicina
	Portal Hemija

Klozaril
Klozapin Arhivirano 2014-04-14 na Wayback Machine-u
Uputstva za upotrebu Arhivirano 2006-09-02 na Wayback Machine-u

[1] Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519. edit

[2] Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.

[3] Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846. edit

[4] Joanne Wixon, Douglas Kell (2000). „Website Review: The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes — KEGG”. Yeast 17 (1): 48–55. DOI:10.1002/(SICI)1097-0061(200004)17:1<48::AID-YEA2>3.0.CO;2-H.

[5] Gaulton A, Bellis LJ, Bento AP, Chambers J, Davies M, Hersey A, Light Y, McGlinchey S, Michalovich D, Al-Lazikani B, Overington JP. (2012). „ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery”. Nucleic Acids Res 40 (Database issue): D1100-7. DOI:10.1093/nar/gkr777. PMID 21948594. edit

[Hopfinger-6] 6,0 ^6,1 Hopfinger A, Esposito EX, Llinas A, Glen RC, Goodman JM. (2009). „Findings of the Challenge To Predict Aqueous Solubility”. Journal of Chemical Information and Modeling 49: 1-5.

[7] „Clozapine prescribing information”. Arhivirano iz originala na datum 2012-02-27. Pristupljeno 2014-04-05.

[8] CLAUDIA WALLIS and JAMES WILLWERTH (1992-07-06). „Awakenings Schizophrenia a New Drug Brings Patients Back to Life”. Time. Arhivirano iz originala na datum 2008-09-19. Pristupljeno 2008-10-09.

[9] „Clozaril (Clozapine) drug description - FDA approved labeling for prescription drugs and medications at RxList”. Rxlist.com. Arhivirano iz originala na datum 2008-06-15. Pristupljeno 09. 10. 2008.

[10] National Institute of Mental Health. „What medications are used to treat schizophrenia?”.

[11] „Frequency of Monitoring based on Stage of Therapy or Results from WBC Count and ANC Monitoring Tests”. Arhivirano iz originala na datum 2012-02-27. Pristupljeno 2014-04-05.

[12] Case report: rapidly fatal bowel ischaemia on clozapine treatment

[13] Clozapine‐related seizures

[14] Novartis Pharmaceuticals (April 2006). „Prescribing Information” (PDF). Novartis Pharmaceuticals. str. 36. Pristupljeno 29. 06. 2007.

[15] Hunziker F., Fischer E., Schmutz J. (1967). „11-Amino-5H-dibenzo[b, e]-1, 4-diazepine. 10. Mitteilung �ber siebengliedrige Heterocyclen”. Helvetica Chimica Acta 50: 1588. DOI:10.1002/hlca.19670500618.

[16] S.A.A. Wander, FR 1334944 (1963).

[17] F. Hunziker, J. Schmutz, U.S. Patent 3.539.573 (1970).

[18] S.A.A. Wander, GB 980853 (1961).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]