Metotreksat

Iz Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
Metotreksat
(IUPAC) ime
(2S)-2-[(4[(2,4-diamino-7,8-dihydropteridin-6-yl)methyl](methyl)amino}phenyl)formamido]pentanedioic acid
Klinički podaci
Identifikatori
CAS broj 59-05-2
ATC kod L01BA01 L04AX03
PubChem[1][2] 126941
DrugBank APRD00353
ChemSpider[3] 112728
Hemijski podaci
Formula C20H22N8O5 
Mol. masa 454.44 g/mol
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost 17–90%
Metabolizam hepatički
Poluvreme eliminacije 3–15 sati
Izlučivanje renalno 48–100%
Farmakoinformacioni podaci
Trudnoća D(AU) X(US)
Pravni status Samo na recept (S4) (AU) POM (UK) -only (SAD)
Način primene oralno, IV, IM, supkutano, intratekalno

Metotreksat, Methotrexate (INN), MTX, i bivše poznat kao ametopterin, je antimetabolit i antifolatni lek koji se koristi u tretmanu raka, autoimunih bolesti i za pobačaj.[4] Ovaj lek dejstvuje putem inhibiranja metabolizma folne kiseline. Metotreksat je počeo da zamenjuje snažniji i toksičniji antifolat aminopterin početkom 1950-tih godina.

Istorija[uredi - уреди | uredi izvor]

1947 godine, tim istraživača koji je predvodio Sidni Farber je demonstrirao da aminopterin, hemijski analog folne kiseline koji je razvio indijski naučnik Yellapragada Subbarao radeći za kompaniju Lederle, može da inducira remisiju kod dece sa akutnom limfocitnom leukemijom. Razvoj analoga folne kiseline je bio podstaknut otkrićem da upotreba folne kiseline pogoršava leukemiju, i da dijeta deficitarna u folnoj kiselini može, proizvesti poboljšanja. Mehanizam akcije ovih efekata je u to vreme je još uvek bio nepoznat.[5] Drugi analozi folne kiseline su bili u razvoju, i do 1950, metotreksat je bio predložen za tretman leukemije.[6] Studije na životinjama objavljene 1956 godine su pokazale da je terapeutski indeks metotreksata bolji od aminopterina, i klinička upotreba aminopterina je napuštena u korist metotreksata. Iste godine, za metotreksat je nađeno da ima efekt u lečenju horiokarcinoma - čvrstog tumora.[5] Ovaj lek je nakon toga bio ispitan za tretman mnogih drugih vrsta raka, sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Mogućnost njegove upotrebe za druga, ne kancerogena, oboljenja je takođe bila studirana. 1988 godine, ovaj lek je bio odobren od strane FDA za tretman reumatoidnog artritisa.[7]

Mehanizam dejstva[uredi - уреди | uredi izvor]

Metotreksat potpuno inhibira dihidrofolat reduktazu (DHFR), enzim koji učestvuje u sintezi tetrahidrofolata.[8] Afinitet metotreksata za DHFR je oko hiljadu puta veći od folata. Dihidrofolat reduktaza katalizuje konverziju dihidrofolata u aktivni tetrahidrofolat. Folna kiselina je potrebna za de novo sintezu nukleozida timidina, neophodnog za DNK sintezu. Folat je isto tako potreban za sintezu purin baza, tako da inhibicija ovog enzima sprečava sintezu svih purina. Metotreksat, dakle, inhibira sintezu DNK, RNK, timidilata, i proteina.

Metotreksat dejstvuje specifično tokom DNK i RNK sinteze, i iz tog razloga on je citotoksičan u toku S-faze ćelijskog ciklusa. Logično je iz tog razloga da on ima toksičniji efekat na ćelije koje se brzo dele (kao što su maligne, mijeloidne ćelije, GI trakt, i oralna mukoza), koje repliciraju njihov DNK frekventnije, i time se inhibira rast i proliferacija tih non-kancerogenih ćelija, što dovodi do nuspojava.

Niže doze metotreksata su pokazane da su efektivne u kontroli reumatoidnog artritisa, Kronove bolesti, i psorijaze. Lečenje reumatoidnog artritisa, metotreksatom treba dopuniti primenom folata ili dozom od 1-5 mg folne kiseline koja se daje u istom danu između dve doze metoteraksata. Primena folata ima za cilj da smanji mučninu i spreči pojavu megaloblastične anemije.[9] U tim slučajevima inhibicija dihidrofolat reduktaze se ne smatra glavnim mehanizmom. Misli se da inhibicija enzima koji učestvuju u metabolizmu purina dovodi do akumulacije adenozina. Isto tako se navodi da je moguće da lek deluje inhibirajući aktivaciju T ćelija i sprečava izražavanje interćelijskih adhezionih molekula.[10]

Kontraindikacije[9][uredi - уреди | uredi izvor]

Kontraindikacije za primenu metotreksata su;

Potrebne analize pre primene metotreksata [9][uredi - уреди | uredi izvor]

Pre uvođenja Metotreksata u proces lečenja potrebno je uraditi sledeće laboratorijske analize;

Šema doziranja leka[uredi - уреди | uredi izvor]

  • Jednokratna doza; jednom nedeljno (oralno, im, iv, sc.)
  • Intermitentna šema davanja; ukupna doza leka deli se na tri dela u toku 24 časa, tri puta nedeljno

Dosadašnje studije pokazuju podjednaku uspešnost obe šeme doziranja metotreksata. [9]

Literatura[uredi - уреди | uredi izvor]

  1. Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). "PubChem as a public resource for drug discovery.". Drug Discov Today 15 (23-24): 1052–7. PMID 20970519. doi:10.1016/j.drudis.2010.10.003.  edit
  2. Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). "Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities". Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217–241. doi:10.1016/S1574-1400(08)00012-1. 
  3. Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). "Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining". J Cheminform 2 (1): 3. PMID 20331846. doi:10.1186/1758-2946-2-3.  edit
  4. Keith Parker; Laurence Brunton; Goodman, Louis Sanford; Lazo, John S.; Gilman, Alfred (2006). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 izd.). New York: McGraw-Hill. ISBN 0-07-142280-3. http://books.mcgraw-hill.com/medical/goodmanandgilman/. 
  5. 5,0 5,1 Bertino JR (2000). "Methotrexate: historical aspects". u: Cronstein BN, Bertino JR. Methotrexate. Basel: Birkhäuser. ISBN 9783764359591. http://books.google.com/?id=VCAFHzHAotsC. 
  6. Meyer LM, Miller FR, Rowen MJ, Bock G, Rutzky J (1950). "Treatment of acute leukemia with amethopterin (4-amino, 10-methyl pteroyl glutamic acid)". Acta Haematologica 4 (3): 157–67. PMID 14777272. 
  7. "The Facts of Methotrexate". http://arthritis.about.com/od/mtx/p/methotrexate.htm. 
  8. P. T. Ravi Rajagopalan, Zhiquan Zhang, Lynn McCourt, Mary Dwyer, Stephen J. Benkovic, and Gordon G. Hammes (2002). "Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics". PNAS 99 (21): 13481–13486. doi:10.1073/pnas.172501499. 
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 Popović M i sar, Podsetnik-Vodič iz reumatologije, Vojnoizdavački zavod Beograd, 2000
  10. Johnston A, Gudjonsson JE, Sigmundsdottir H, Ludviksson BR, Valdimarsson H; (2005). "The anti-inflammatory action of methotrexate is not mediated by lymphocyte apoptosis, but by the suppression of activation and adhesion molecules". Clin Immunol. 114 (Feb.): 154–163. PMID 15639649. doi:10.1016/j.clim.2004.09.001. 

Spoljašnje veze[uredi - уреди | uredi izvor]

Star of life.svg Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi tema o zdravlju (medicini).