1947 godine, tim istraživača koji je predvodio Sidni Farber je demonstrirao da aminopterin, hemijski analogfolne kiseline koji je razvio indijski naučnik Yellapragada Subbarao radeći za kompaniju Lederle, može da inducira remisiju kod dece sa akutnom limfocitnom leukemijom. Razvoj analoga folne kiseline je bio podstaknut otkrićem da upotreba folne kiseline pogoršava leukemiju, i da dijeta deficitarna u folnoj kiselini može, proizvesti poboljšanja. Mehanizam akcije ovih efekata je u to vreme je još uvek bio nepoznat.[5] Drugi analozi folne kiseline su bili u razvoju, i do 1950, metotreksat je bio predložen za tretman leukemije.[6] Studije na životinjama objavljene 1956 godine su pokazale da je terapeutski indeks metotreksata bolji od aminopterina, i klinička upotreba aminopterina je napuštena u korist metotreksata. Iste godine, za metotreksat je nađeno da ima efekt u lečenju horiokarcinoma - čvrstog tumora.[5] Ovaj lek je nakon toga bio ispitan za tretman mnogih drugih vrsta raka, sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Mogućnost njegove upotrebe za druga, ne kancerogena, oboljenja je takođe bila studirana. 1988 godine, ovaj lek je bio odobren od strane FDA za tretman reumatoidnog artritisa.[7]
Metotreksat dejstvuje specifično tokom DNK i RNK sinteze, i iz tog razloga on je citotoksičan u toku S-faze ćelijskog ciklusa. Logično je iz tog razloga da on ima toksičniji efekat na ćelije koje se brzo dele (kao što su maligne, mijeloidne ćelije, GI trakt, i oralna mukoza), koje repliciraju njihov DNK frekventnije, i time se inhibira rast i proliferacija tih non-kancerogenih ćelija, što dovodi do nuspojava.
↑Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
↑ 9,09,19,29,3Popović M i sar, Podsetnik-Vodič iz reumatologije, Vojnoizdavački zavod Beograd, 2000
↑Johnston A, Gudjonsson JE, Sigmundsdottir H, Ludviksson BR, Valdimarsson H; (2005). „The anti-inflammatory action of methotrexate is not mediated by lymphocyte apoptosis, but by the suppression of activation and adhesion molecules”. Clin Immunol.114 (Feb.): 154–163. DOI:10.1016/j.clim.2004.09.001. PMID15639649.