Ciklofosfamid

Iz Wikipedije, slobodne enciklopedije
Jump to navigation Jump to search
Ciklofosfamid
(IUPAC) ime
(RS)-N,N-bis(2-hloroetil)-1,3,2-oksazafosfinan-2-amin 2-oksid
Klinički podaci
Identifikatori
CAS broj 50-18-0
ATC kod L01AA01
PubChem[1][2] 2907
DrugBank APRD00408
ChemSpider[3] 2804
Hemijski podaci
Formula C7H15Cl2N2O2P 
Mol. masa 261.086 g/mol
SMILES eMolekuli & PubHem
Fizički podaci
Tačka topljenja 2 °C (36 °F)
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost >75% (oralno)
Vezivanje za proteine plazme >60%
Metabolizam Hepatički
Poluvreme eliminacije 3-12 časa
Izlučivanje Renalno
Farmakoinformacioni podaci
Trudnoća D(AU) D(US)
Pravni status Prescription only
Način primene Oralno, IV

Ciklofosfamid, (engl. Cyclophosphamide), komercijalna imena: Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, isto poznat kao citofosfan, je azotni iperit alkilirajući lek,[4] iz oksazoforin grupe. Alkilirajući agens dodaje alkil grupu (CnH2n+1) na DNK. Alkil grupa se vezuje na guanin bazu u DNK molekulu, na azotovom atomu u imidazol prstenu u poziciji 7.

Ovaj lek se koristi za lečenje različitih tipova raka i nekih autoimunih poremećaja. Ciklofosfamid je prolek. On se konvertuje u jetri u aktivni oblik koji ima hemoterapeutsku aktivnost.

Upotreba[uredi - уреди | uredi izvor]

Ciklofosfamid se prvenstveno upotreba zajedno sa drugim hemoterapijskim agensima u tretmanu limfoma, nekih oblika leukemije[5] i nekih vrsta čvrstih tumora [6]. Ovo je hemoterapijski lek koji funkcioniše putem usporavanje rasta ćelija.

Ciklofosfamid takođe umanjuje odgovor imunskog sistema na različite bolesti i stanja. Zbog toga je ovaj lek bio korišćen u lečenju različitih non-neoplastičnih autoimunih bolesti gde bolest-modifikujući antireumatski lekovi (DMARD) nisu bili efektivni. Na primer, sistemski eritemski lupus (SLE) sa teškim lupus nefritisom[7] može da reaguje na impulsni tretman ciklofosfamidom. 2005 godine, međutim, standardni tretman za lupus nefritis je promenjen u mikofenolsku kiselinu (MMF). Ciklofosfamid se isto tako kristi za lečenje lipoidne nefroze[8], ozbiljnog reumatoidnog artritisa[9], Vegenerove granulomatoze[10] (pod trgovačkim imenom Cytoxan), i multiple skleroze[11] (pod trgovačkim imenom Revimmune).

Jedna studija sprovedena 2004 godine[12] je pokazala da je biološko dejstvo ciklofosfamida zavisno od doze. Na višim dozama, ovaj lek pokazuje povećanu citotoksičnost i imunosupresiju, dok u nižim kontinuiranim dozama njegove imunostimulatorne i antiangiogenetske osobine dolaze do izražaja. Studija iz 2009-te godine na 17 pacijenata sa docetaksel-otpornim metastatički hormon refraktornom raku prostate (MHRPC) je pokazala PSA smanjenje kod 9 od 17 pacijenata. Srednje preživljavanje je bilo 24 meseca za celu grupu, i 60 meseci za pacijente sa PSA reakcijom. Zaključak ove studije je bio da je niska-doza ciklofosfamida "možda može biti održivo alternativno" lečenje za docetaksel-otporni MHRPC i da je interesantan kandidat za kombinacione terapije, sa npr., imunoterapijom, inhibitorima tirozin kinaze, i antiangiogenezom.[13]

Farmakokinetika/Farmakodinamika[uredi - уреди | uredi izvor]

Ciklofosfamid se konvertuje u aktivne metabolite putem dejstva više oksidaza u jetri[14]. Glavni aktivni metabolit je 4-hidroksiciklofosfamid, koji postoji u ekvilibrijumu sa njegovim tautomerom, aldofosfamidom. Najveći deo aldofosfamida je oksidovan enzimom aldehid dehidrogenaza (ALDH) u karboksifosfamid. Mali deo aldofosfamida se konverteje u fosforamid iperit i akrolein. Akrolein je toksičan za epitel bešike i može da dovede do hemoragične cistize. To se može sprečiti upotrebom agresivne hidratacije i/ili leka mesna.

Mehanizam dejstva[uredi - уреди | uredi izvor]

Glavni efekat ciklofosfamida je uzrokovan njegovim metabolitom fosforamid iperitom. Taj metabolit se jedino formira u ćelijama koje imaju niske ALDH nivoe. Fosforamid iperit formira DNK veze između i unutar DNK lanaca na guanin N-7 pozicijama. Ovo dovodi do ćelijske smrti.

Ciklofosfamid ima relativno malu hemoterapijsku toksičnost pošto je ALDH prisutan u relativno velikim koncentracijama u stem ćelijama kičmene moždine, jetri i crevnom epitelijumu. ALDH štiti ta aktivno proliferirajuća tkiva protiv toksičnih efekata fosforamid iperita i akroleina putem pretvaranja aldofosfamida karboksifosfamid koji ne dovodi do stvaranja toksičnih metabolita.

Literatura[uredi - уреди | uredi izvor]

  1. Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). "PubChem as a public resource for drug discovery.". Drug Discov Today 15 (23-24): 1052–7. PMID 20970519. doi:10.1016/j.drudis.2010.10.003.  edit
  2. Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). "Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities". Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217–241. doi:10.1016/S1574-1400(08)00012-1. 
  3. Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). "Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining". J Cheminform 2 (1): 3. PMID 20331846. doi:10.1186/1758-2946-2-3.  edit
  4. Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
  5. Shanafelt TD, Lin T, Geyer SM et al. (June 2007). "Pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab regimen in older patients with chronic lymphocytic leukemia". Cancer 109 (11): 2291–8. PMID 17514743. doi:10.1002/cncr.22662. 
  6. Young SD, Whissell M, Noble JC et al. (2006). "Phase II clinical trial results involving treatment with low-dose daily oral cyclophosphamide, weekly vinblastine, and rofecoxib in patients with advanced solid tumors". Clinical Cancer Research 12 (10): 3092–8. PMID 16707607. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2255. 
  7. Steinberg AD, Kaltreider HB, Staples PJ et al. (August 1971). "Cyclophosphamide in lupus nephritis: a controlled trial". Annals of Internal Medicine 75 (2): 165–71. PMID 4104337. 
  8. Brenner and Rector's The Kidney: Volume 8
  9. Townes AS, Sowa JM, Shulman LE (May 1976). "Controlled trial of cyclophosphamide in rheumatoid arthritis". Arthritis & Rheumatism 19 (3): 563–73. PMID 779796. 
  10. Novack SN, Pearson CM. (April 1971). "Cyclophosphamide therapy in Wegener's granulomatosis". New England Journal of Medicine 284 (17): 938–42. PMID 5551803. 
  11. Makhani N, Gorman MP, Branson HM et al. (June 2009). "Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis". Neurology volume=72 72 (24): 2076–82. PMID 19439723. doi:10.1212/WNL.0b013e3181a8164c. 
  12. Nicolini A, Mancini P, Ferrari P et al. (2004). "Oral dose cyclophosphamide in metastatic hormone refractory prostate cancer (MHRPC).". Biomed Parmacother. 58: 447–50. 
  13. Nelius T, Klatte T et al. (April 2009). "Clinical outcome of patients with docetaxel-resistant hormone-refractory prostate cancer treated with second-line cyclophosphamide-based metronomic chemotherapy" (PDF). Medical Oncology (Humana Press Inc.) 27: 363. ISSN 1357-0560. doi:10.1007/s12032-009-9218-8. 
  14. Cohen JL, Jao JY (1970). "Enzymatic basis of cyclophosphamide activation by hepatic microsomes of the rat.". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 174 (2): 206–10. PMID 4393764. 

Spoljašnje veze[uredi - уреди | uredi izvor]

  • SAD Nacionalna biblioteka za medicinu: Lek informacioni portal - Ciklofosfamid


Star of life.svg Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi tema o zdravlju (medicini).