Kanabinoidni receptor tip 1

Izvor: Wikipedia
edit
Kanabinoidni receptor 1

Prikaz CNR1 iz PDB 1LVQ
Dostupne strukture
1LVQ, 1LVR, 2B0Y, 2KOE
Identifikatori
Simboli CNR1; CANN6; CB-R; CB1; CB1A; CB1K5; CB1R; CNR
Vanjski ID OMIM114610 MGI104615 HomoloGene7273 IUPHAR: CB1 GeneCards: CNR1 Gene
Pregled RNK izražavanja
PBB GE CNR1 213436 at tn.png
podaci
Ortolozi
Vrsta Čovek Miš
Entrez 1268 12801
Ensembl ENSG00000118432 ENSMUSG00000044288
UniProt P21554 P47746
RefSeq (mRNA) NM_001160226.1 NM_007726.3
RefSeq (protein) NP_001153698.1 NP_031752.1
Lokacija (UCSC) Chr 6:
88.85 - 88.88 Mb
Chr 4:
34.01 - 34.04 Mb
PubMed pretraga [1] [2]

Kanabinoidni receptor tip 1 (CB1) je G protein spregnuti kanabinoidni receptor. CB1 je prvenstveno lociran u mozgu. On se aktivira endokanabinoidnim neurotransmiterima anandamidom i 2-arahidonoil gliceridom (2-AG); biljnim kanabinoidima, kao što je THC, aktivni sastojak psihoaktivnog leka kanabisa; i sintetičkim analozima THC, poput dronabinola.

Struktura[uredi - уреди]

CB1 receptor ima zajedničke strukturne karakteristike svih G protein spregnutih receptora. On poseduje sedam transmembranskih domena povezanih sa tri ekstracelularne i tri intracelularne petlje, ekstracelularni N-terminus, i intracelularni C-terminus.[1] Ovi receptori mogu da postoje kao homodimeri, heterodimeri ili oligomeri kad su koizraženi sa jednom ili više klasa G protein spregnutih receptora. Uočeni heterodimeri su A2ACB1, A2A, CB1D2, oreksin 1/CB1, CB1/D2,. Mnogi drugi su možda stabilni jedino in vivo.[2] Postoje dokaza da ovi receptori poseduju alosterno mesto vezivanja, koje može da postane biološki cilj za poboljšanje kliničkih modulatornih efekata kanabinoida.[2]

Mehanizam[uredi - уреди]

CB1 receptor je presinaptički heteroreceptor koji moduliše otpuštanje neurotransmitera kad je aktiviran. On funkcioniše na način koji je zavistan od doze, stereoselektivan i senzitivan na pertuzijski toksin.[3] CB1 receptor aktiviraju kanabinoidi, prirodno formirani u telu (Endokanabinoidi) ili uneseni kao kanabis ili srodno sintetičko jedinjenje.

Iz istraživanja proizilazi da je većina CB1 receptora spregnuta sa Gi/o proteinima. Pri aktivaciji, CB1 receptor deluje prvenstveno putem aktivacije Gi, čime se snižava intracelularna cAMP koncentracija putem inhibicije enzima za njegovu produkciju, adenilat ciklaze, i povišava koncentracija mitogenom-aktivirane proteinske kinaze (MAP kinaze). Alternativno, u nekim retkim slučajevima aktivacija CB1 receptora može da bude spregnuta sa Gs proteinima, koji stimulišu adenilat ciklazu.[2] Poznato je da cAMP služi kao sekundarni glasnik koji se spreže sa mnoštvom jonskih kanala, uključujući unutrašnje ispravljajuće kalijumske kanale (Kir ili IRK),[4] i kalcijumove kanale, koji se aktiviraju cAMP zavisnom interakcijom sa molekulima poput proteinske kinaze A (PKA), proteinske kinaze C (PKC), Raf-1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun i drugim.[5] Funkcionalno, inhibicija intraćelijskog cAMP izražavanja skraćuje trajanje presinaptičkog akcionog potencijala, produžavajući kalijumske struje A-tipa, što je normalno inaktivirano nakon fosforilacije PKA-om. Ova inhibicija postaje izraženija pri aktivaciji CB1 receptora da bi se ograničio ulaz kalcijuma u ćeliju. Pošto je presinaptički ulaz kalcijuma neophodan za otpuštanje vezikule, ova funkcija će umanjiti ulaz trasmitera u sinapse.[1] Relativni doprinos svakog od ova dva inhibitorna mehanizam zavisi od varijanse izražavanja jonskih kanala u datom ćelijskom tipu.

CB1 receptor se može modulisati putem alosternih sintetičkih liganda[6] u pozitivnom[7] i negativnom[8] maniru. In vivo izlaganje THC ligandu umanjuje dugotrajnu potencijaciju i dovodi do redukcije fosforilisanog CREB.[9]

Ukratko, aktivnost CB1 receptora je spregnuta sa jonskim kanalima, na sledeći način:[2]

  • Pozitivno sa unutrašnje ispravljajućih i A-tipom izvoznih kalijumskih kanala.
  • Negativno sa D-tipom izvoznih kalijumskih kanala
  • Negativno sa N-tipom i P/Q tipom kalcijumskih kanala.

Izražavanje[uredi - уреди]

CB1 receptor je kodiran genom CNR1,[3] lociranim na ljudskom hromozomu 6.[1] Dve transkriptne varijante koje kodiraju različite izoforme su opisane za ovaj gen.[3] CNR1 ortolozi [10] su identifikovani kod većine sisara.

CB1 receptor je izražen presinaptički na glutaminergičnim i GABAergičnim neuronima i efektivno deluje kao neuromodulator koji inhibira otpuštanje glutamata i GABA.[1] Višestruka administracija agonista može da dovede do internalizacije i/ili redukcije signalizacije receptora.[2]

Inverzni agonist MK-9470 omogućava formiranje in vivo slika distribucije CB1 receptora u ljudskom mozgu pomoću pozitronske emisione tomografije.[11]

Reference[uredi - уреди]

  1. 1.0 1.1 1.2 1.3 Elphick, M. R.; Egertova, M. (2001). "The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling". Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 356 (1407): 381–408. doi:10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434. PMID 11316486. 
  2. 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 Pertwee, R. G. (2006). "The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: An overview". International Journal of Obesity 30: S13–S18. doi:10.1038/sj.ijo.0803272. PMID 16570099. 
  3. 3.0 3.1 3.2 "Entrez Gene: CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain)". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1268. 
  4. Demuth, D.; Molleman, A. (2006). "Cannabinoid signalling". Life Sciences 78 (6): 549–563. doi:10.1016/j.lfs.2005.05.055. PMID 16109430. 
  5. Pagotto, U.; Marsicano, G.; Cota, D.; Lutz, B.; Pasquali, R. (2006). "The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance". Endocrine Reviews 27 (1): 73–100. doi:10.1210/er.2005-0009. PMID 16306385.  More than one of |author2= and |last2= specified (help); More than one of |author3= and |last3= specified (help); More than one of |author4= and |last4= specified (help); More than one of |author5= and |last5= specified (help)
  6. Price MR, Baillie GL, Thomas A, Stevenson LA, Easson M, Goodwin R, McLean A, McIntosh L, Goodwin G, Walker G, Westwood P, Marrs J, Thomson F, Cowley P, Christopoulos A, Pertwee RG, Ross RA (November 2005). "Allosteric modulation of the cannabinoid CB1 receptor". Mol. Pharmacol. 68 (5): 1484–95. doi:10.1124/mol.105.016162. PMID 16113085. 
  7. Navarro HA, Howard JL, Pollard GT, Carroll FI (April 2009). "Positive allosteric modulation of the human cannabinoid (CB1) receptor by RTI-371, a selective inhibitor of the dopamine transporter". Br. J. Pharmacol. 156 (7): 1178–84. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x. PMC 2697692. PMID 19226282. 
  8. Horswill JG, Bali U, Shaaban S, Keily JF, Jeevaratnam P, Babbs AJ, Reynet C, Wong Kai In P (November 2007). "PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats". Br. J. Pharmacol. 152 (5): 805–14. doi:10.1038/sj.bjp.0707347. PMC 2190018. PMID 17592509. 
  9. Fan N, Yang H, Zhang J, Chen C (February 2010). "Reduced expression of glutamate receptors and phosphorylation of CREB are responsible for in vivo Δ9-THC exposure-impaired hippocampal synaptic plasticity". J. Neurochem. 112 (3): 691–702. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06489.x. PMC 2809144. PMID 19912468. 
  10. "OrthoMaM phylogenetic marker: CNR1 coding sequence". http://www.orthomam.univ-montp2.fr/orthomam/data/cds/detailMarkers/ENSG00000118432_CNR1.xml. 
  11. Burns, H. .; Van Laere, K. .; Sanabria-Bohórquez, S. .; Hamill, T. .; Bormans, G. .; Eng, W. .; Gibson, R. .; Ryan, C. . et al. (2007). "18FMK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (23): 9800–9805. Bibcode:2007PNAS..104.9800B. doi:10.1073/pnas.0703472104. PMC 1877985. PMID 17535893.  More than one of |author2= and |last2= specified (help); More than one of |author3= and |last3= specified (help); More than one of |author4= and |last4= specified (help); More than one of |author5= and |last5= specified (help); More than one of |author6= and |last6= specified (help); More than one of |author7= and |last7= specified (help); More than one of |author8= and |last8= specified (help); More than one of |author9= and |last9= specified (help);

Literatura[uredi - уреди]

Spoljašnje veze[uredi - уреди]