Regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti

Iz Wikipedije, slobodne enciklopedije
Idi na navigaciju Idi na pretragu
edit
Regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti‎ (ATP-vezujuća kaseta potfamilija C, član 7)

NBD1 ljudskog CFTR u kompleksu sa ATP. PDB prikaz baziran na 1xmi.
Dostupne strukture
1XMI, 1XMJ, 2BBO, 2BBS, 2BBT, 2LOB, 2PZE, 2PZF, 2PZG, 3GD7, 3ISW
Identifikatori
SimboliCFTR; ABC35; ABCC7; CF; CFTR/MRP; MRP7; TNR-CFTR; dJ760C5.1
Vanjski IDOMIM602421 MGI88388 HomoloGene55465 IUPHAR: GeneCards: CFTR Gene
EC broj3.6.3.49
Ortolozi
VrstaČovekMiš
Entrez108012638
EnsemblENSG00000001626ENSMUSG00000041301
UniProtP13569P26361
Ref. Sekv. (iRNK)NM_000492NM_021050
Ref. Sekv. (protein)NP_000483NP_066388
Lokacija (UCSC)Chr 7:
117.11 - 117.36 Mb
Chr 6:
18.17 - 18.32 Mb
PubMed pretraga[1][2]

Regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti (CFTR) je protein[1] koji je kod ljudi kodiran CFTR genom.[2]

CFTR je jonski kanal ABC transporterske klase koji transportuje hloridne[3] i tiocijanatne[4] jone kroz epitelijalne ćelijske membrane. Mutacije CFTR gena utiču na funkcionisanje hloridnih jonskih kanala u tim ćelijskim membranama, što dovodi do cistične fibroze i kongenitalnog odsustva vas deferensa.

Gen[uredi - уреди | uredi izvor]

Lokacija CFTR gena na hromozomu 7

Gen koji kodira CFTR protein se nalazi na ljudskom hromozomu 7, na dugoj ruci u poziciji q31.2.[2] od baznog para 116,907,253 do baznog para 117,095,955. CFTR ortolozi[5] su takođe identifikovani kod svih sisara čiji kompletan genom je dostupan.

CFTR gen je korišten kod životinja kao filogenetički marker nuklearne DNK.[5] Velike genomske sekvence ovog gena su korištene za istraživanje filogenioje glavne grupe sisara,[6] i potvrđeno je grupisanje placentalnog redosleda u četiri glavna roda: Xenarthra, Afrotheria, Laurasiatheria, i Euarchonta plus Glires.

Mutacije[uredi - уреди | uredi izvor]

Više od hiljadu mutacija je opisano na CFTR genu. Mutacije mogu da uzrokuju dva genetička poremećaja, kongenitalno bilateralno odsustvo vas deferens i bolje poznati poremećaj, cističnu fibrozu. Oba poremećaju nastaju zbog blokade kretanja jona, i stoga transporta vode u i iz ćelija. U kongenitalnom bilateralnom odsustvu vas deferens, protein može još uvek da bude funkcionalan, ali nema normalnu efikasnost, što dovodi do produkcije guste sluzi, koja blokira razvoj vas deferensa. Kod ljudi sa mutacijama koje dovode do cistične fibroze, do blokade jonskog transport dolazi u epitelijalnim ćelijama koje opasuju prolaze pluća, pankreasa, i drugih organa. To dovodi do hronične disfunkcije, invaliditeta, i skraćenog životnog veka.

Najčešća mutacija, ΔF508 je rezultat brisanja (Δ) tri nukleotida što dovodi do gubitka aminokiseline fenilalanina (F) u 508toj poziciji proteina. Posledica toga je da se protein ne sklapa normalno i biva brže degradiran.

Velika većina mutacija je veoma retka. Distribucija i frekvencija mutacija varira među različitim populacijama, što ima implikacije za genetičko testiranje i savetovanje.

Mutacije se sastoje od zamena, dupliciranja, brisanja ili skraćivanja u CFTR genu. Njihova posledica može da bude formiranje proteina koji nisu funkcionalni, koji su manje efektivni, brže se razgrađuju, ili su prisutni u neadekvatnom broju.[7]

Po nekim hipotezama mutacije u CFTR genu mogu da pruže selektivnu prednost heterozigotnim individuama. Ćelije koje izražavaju mutiranu formu CFTR proteina su otporne na invaziju bakterije Salmonella typhi, agensa tifoidne groznice, a miševi koji nose jednu kopiju mutiranog CFTR su otporni na dijareju uzrokovanu toksinom kolere.[8]

Spisak čestih mutacija[uredi - уреди | uredi izvor]

CFTR

Najčešće mutacije među osobama evropeidne rase su:[9]

  • ΔF508
  • G542X
  • G551D
  • N1303K
  • W1282X

Struktura[uredi - уреди | uredi izvor]

CFTR gen je aproksimativno 189 kb dug, sa 27 eksona i 26 introna.[10] CFTR je glikoprotein sa 1480 aminokiselina. Ovaj protein se sastoji od pet domena. Među njima su dva transmembranska domena, svaki sa šest prolaza alfa heliksa. Oni su povezani sa domenom vezivanja nukleotida (NBD) u cutoplazmi. Prvi NBD je povezan sa drugim transmembranskim domenom putem regulatornog "R" domena koji je jedinstveno svojstvo CFTR, koje nije zastupljeno u drugim ABC transporterima. Jonski kanal se otvara samo kad je njegov R-domen fosforilisan posredstvom PKA i kad je ATP vezan u NB domenima.[11] Karboksilni terminal proteina je pričvršćen za citoskeleton pomoću PDZ-interaktivnog domena.[12]

Reference[uredi - уреди | uredi izvor]

  1. Gadsby DC, Vergani P, Csanády L (2006). "The ABC protein turned chloride channel whose failure causes cystic fibrosis". Nature 440 (7083): 477–83. Bibcode:2006Natur.440..477G. PMID 16554808. doi:10.1038/nature04712. 
  2. 2,0 2,1 Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N (September 1989). "Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping". Science 245 (4922): 1059–65. Bibcode:1989Sci...245.1059R. PMID 2772657. doi:10.1126/science.2772657. 
  3. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL (1989). "Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA". Science 245 (4922): 1066–73. Bibcode:1989Sci...245.1066R. PMID 2475911. doi:10.1126/science.2475911. 
  4. Childers M, Eckel G, Himmel A, Caldwell J (2007). "A new model of cystic fibrosis pathology: lack of transport of glutathione and its thiocyanate conjugates". Med. Hypotheses 68 (1): 101–12. PMID 16934416. doi:10.1016/j.mehy.2006.06.020. 
  5. 5,0 5,1 "OrthoMaM phylogenetic marker: CFTR coding sequence". http://www.orthomam.univ-montp2.fr/orthomam/data/cds/detailMarkers/ENSG00000001626_CFTR.xml. 
  6. Prasad AB, Allard MW, Green ED (2008). "Confirming the phylogeny of mammals by use of large comparative sequence data sets". Mol. Biol. Evol. 25 (9): 1795–808. PMC 2515873. PMID 18453548. doi:10.1093/molbev/msn104. 
  7. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ (May 2005). "Cystic fibrosis". N. Engl. J. Med. 352 (19): 1992–2001. PMID 15888700. doi:10.1056/NEJMra043184. 
  8. Kavic, S. M.; Frehm, E. J.; Segal, A. S. (1999). "Case studies in cholera: Lessons in medical history and science". The Yale journal of biology and medicine 72 (6): 393–408. PMC 2579035. PMID 11138935.  edit
  9. Araújo FG, Novaes FC, Santos NP, Martins VC, Souza SM, Santos SE, Ribeiro-dos-Santos AK (January 2005). "Prevalence of deltaF508, G551D, G542X, and R553X mutations among cystic fibrosis patients in the North of Brazil". Braz. J. Med. Biol. Res. 38 (1): 11–5. PMID 15665983. doi:10.1590/S0100-879X2005000100003. 
  10. Cystic Fibrosis Mutation Database. "Genomic DNA sequence". 
  11. Sheppard DN, Welsh MJ (January 1999). "Structure and function of the CFTR chloride channel". Physiol. Rev. 79 (1 Suppl): S23–45. PMID 9922375. 
  12. Short DB, Trotter KW, Reczek D, Kreda SM, Bretscher A, Boucher RC, Stutts MJ, Milgram SL (July 1998). "An apical PDZ protein anchors the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator to the cytoskeleton". J. Biol. Chem. 273 (31): 19797–801. PMID 9677412. doi:10.1074/jbc.273.31.19797. 

Literatura[uredi - уреди | uredi izvor]

Vanjske veze[uredi - уреди | uredi izvor]