Interleukin 17

Izvor: Wikipedia
Interleukin 17A
Identifikatori
Simbol IL17A
Alt. simboli IL17, CTLA8
Entrez 3605
Hugo 5981
OMIM 603149
RefSek NP_002181
UniProt Q16552
Drugi podaci
Lokus Hrom. 6 p12
Interleukin 17B
Identifikatori
Simbol IL17B
Alt. simboli , ZCOTO7
Entrez 27190
Hugo 5982
OMIM 604627
RefSek NP_055258
UniProt Q9UHF5
Drugi podaci
Lokus Hrom. 5 q32-34
Interleukin 17C
Identifikatori
Simbol IL17C
Alt. simboli , CX2
Entrez 271989
Hugo 5983
OMIM 604628
RefSek NP_037410
UniProt Q9P0M4
Drugi podaci
Lokus Hrom. 16 q24
Interleukin 17D
Identifikatori
Simbol IL17D
Entrez 53342
Hugo 5984
OMIM 607587
RefSek NP_612141
UniProt Q8TAD2
Drugi podaci
Lokus Hrom. 13 q11
Interleukin 17E
Identifikatori
Simbol IL17E
Alt. simboli , IL-25
Entrez 64806
Hugo 13765
OMIM 605658
RefSek NP_073626
UniProt Q9H293
Drugi podaci
Lokus Hrom. 14 q11.2
Interleukin 17F
Identifikatori
Simbol IL17F
Alt. simboli , ML-1
Entrez 112744
Hugo 16404
OMIM 606496
RefSek NP_443104
UniProt Q96PD4
Drugi podaci
Lokus Hrom. 6 p12

Interleukin 17 (IL-17, ili IL-17A) je osnivački član grupe citokina poznatih kao IL-17 familija. IL-17A, je originalno (1993. godine) identifikovan kao transkript iz glodarskih T-ćelijskih hibridoma. On je poznat kao CTLA8 kod glodara. IL-17 je visoko homologan sa IL-17 kodiranim sa otvoreno čitajućim okvirom T limfotropnog rhadinovirusa Herpesvirus saimiri.[1] IL-17 dejstvuje putem vezivanja za tip I receptor na ćelijskoj površini sa imenom IL-17R. Postoje tri varijante IL17RA, IL17RB, i IL17RC.[2][3]

Članovi IL-17 familije[uredi - уреди]

Pored IL-17A, članovi IL-17 familije su IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (koji se još zove IL-25), i IL-17F. Svi članovi IL-17 familije imaju sličnu proteinsku strukturu, sa četiri visoko prezervisana cisteinska ostatka koji su kritični za njihov 3-dimenzionalni oblik, mada oni nemaju slične sekvence sa bilo kojim drugim citokinom. Filogenetička analiza je ustanovila da među članovima IL-17 familije, IL-17F izoforme 1 i 2 (ML-1) imaju najviši stepen homologije sa IL-17A (deleći 55 i 40% aminokiselinskog identiteta sa IL-17A respektivno), njih slede IL-17B (29%), IL-17D (25%), IL-17C (23%), i IL-17E (17%). Ovi citokini su visoko konzervirani kod sisara, sa čak 62–88% aminokiselina konzerviranih između ljudskog i mišjeg homologa.[4]

Funkcije IL-17 familije[uredi - уреди]

Brojne imuno regulatorne funkcije su objavljene za citokine IL-17 familije, što je posledica njihove sposobnosti da indukuju mnoge imune signalne molekule.[5] Najznačajnijih IL-17 uloga je njegovo učešće u podsticanju i posredovanju proinflamatorni odgovora. IL-17 je često povezan sa alergijskim reakcijama. IL-17 izaziva proizvodnju mnogih drugih citokina (kao što su IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), hemokina (uključujući IL-8, GRO-α, i MCP-1), i prostaglandina (npr. PGE2) iz mnogih ćelijskih tipova (fibroblasta, endotelijalnih ćelije, epitelijalnih ćelija, keratinocita, i makrofaga). Oslobađanje citokina izaziva mnoge funkcije, kao što je remodelovanje vazdušnih kanala, koji je karakteristika IL-17 odziva. Povećana ekspresija hemokina privlači druge ćelije uključujući neutrofile, ali ne eosinofile. IL-17 funkcija je isto esencijalna za podskup CD4+ T-ćelija zvanih T pomoćne 17 (Th17) ćelije. Kao rezultat ovikvog profile, IL-17 familija je bila vezana za mnoge imune/autoimune bolesti uključujući reumatoidni artritis, astma, lupus, alograft odbacivanje i antitumorski imunitet.[6]

Genetska ekspresija IL-17 familije[uredi - уреди]

Gen za ljudski IL-17 sadrži 1874 baznih parova[7], i bio je kloniran iz CD4+ T ćelija. Svaki član IL-17 familije ima poseban obrazac ćelijske ekspresije. Izražavanje IL-17A i IL-17F gena izgleda da je ograničeno na malu grupu aktiviranih T ćelija, i povećano je u toku inflamacije. IL-17B je izražen u perifernim tkivima i imunim tkivima. IL-17C je takođe visoko izražen pod inflamatornim uslovima, dok je u normalnim okolnostima minimalno prisutan. IL-17D je visoko izražen u nervnom sistemu i skeletalnim mišićima, i IL-17E se nalazi u niskim nivoima u različitim perifernim tkivima.[6]

Regulacija IL-17 ekspresije[uredi - уреди]

Značajan progres je napravljen u razumevanju IL-17 regulacije. Jedan od prvih koraka je bilo otkriće da je IL-17 produkcija zavisna od IL-23.[8] Nakon toga je demonstrirano da su STAT3 i NF-κB signalni putevi neophodni za IL-23-posredovanu IL-17 produkciju.[9] Saglasno sa ovim nalazima, ustanovljeno je da još jedan molekul, SOCS3, igra važnu ulogu u IL-17 produkciji.[10] U odsustvu SOCS3, IL-23-inducirana STAT3 fosforilacija je povećana, i fosforisani STAT3 se vezuje za promotor regione oba IL-17A i IL-17F povećavajući njihovu gensku aktivnost. U kontrastu s tim, neki naučnici tvrde da je IL-17 indukcija nezavisna od IL-23. Nekoliko grupa su identifikovale načine da indukuju IL-17 produkciju in vitro[11] i in vivo[12][13] pomoću citokina TGF-β i IL-6, bez potrebe za IL-23.[11][12][13] Mada IL-23 nije neophodan za IL-17 izražavanje u ovoj situaciji, IL-23 može da igra ulogu u promovisanju opstanka i/ili proliferacije T-ćelija koje proizvode IL-17. Nedavno je ustanovljeno da timus specifični nuklearni receptor, ROR-γ, usmerava diferencijaciju Th17 ćelija.[14]

Proteinska struktura IL-17 familije[uredi - уреди]

IL-17(A) je protein sa 155-aminokiselina. On je disulfidno-vezan, homodimerni, sekretivni glikoprotein sa molekulskom masom od 35 kDa.[4] Svaka jedinica homodimera ima masu od aproksimalno 15-20 kDa. IL-17 struktura se sastoji od signalnog peptida sa 23 aminokiseline (ak), čemu sledi 123-ak region karakterističan za IL-17 familiju. Jedno N-vezano mesto glikozilacije na proteinu je prvo identifikovano nakon prečišćavanja proteina. Poređenje različitih članova IL-17 familije je ukazalo na četiri konzervirana cisteina koji formiraju dva disulfidna mosta.[7] IL-17 je jedinstven po tome što nema sličnosti sa drugim interleukinims. Štaviše, IL-17 nije sličan nijednom drugom poznatom proteinu ili strukturnom domenu.[6]

IL-17F kristalna struktura, koja je 50% homologna sa IL-17A, poseduje strukturnu sličnost sa 'cisteinski-čvor' familijom proteina u koju spadaju neutrotrofini. Cisteinski čvor presavijanje je karakterisano sa dva seta uparenih β-struka stabilizovanih sa tri disulfidne interakcije. Međutim, u kontrastu sa drugim cisteinski-čvor proteinima IL-17F nema treći disulfidni most. Umesto toga serin zamenjuje cistein. Ova jedinstvena osobina je konzervirana kod drugih članova IL-17 familije. IL-17F se takođe dimerizuje na način sličan nervnom faktoru rasta (NGF) i drugim neutrotrofinima.[15]

Distribucija i signaliziranje IL-17 receptorske familije[uredi - уреди]

IL-17 receptorska familija se sastoji od pet, široko distribuiranih receptora koji su specifični za individualne ligande. U ovoj familiji receptora, IL-17R je najbolje opisan. IL-17R vezuje oba IL-17A i IL-17F, i on je izražen u više tkiva: vaskularne endotelijske ćelije, periferne T ćelije, B ćelijske loze, fibroblast, pluća, mijelo-monocitne ćelije, i stromalne ćelije koštane srži.[4][16][17]

IL-17RB, vezuje IL-17B i IL-17E.[4][17] On je izražen u bubrezima, pankreasu, jetri, mozgu, i crevima.[4] IL-17RC je izražen u prostati, hrskavici, bubrezima, jetri, srcu i mišićima. NJegov gen podleže alternativnom splajsovanju i proizvodi rastvorni receptor, u dodatku obliku receptora vezanom za ćelijsku membranu. U sličnom maniru, IL-17RD gen može podleći alternativnom splajsovanju da proizvede rastvorni receptor. Ova osobina možda omogućava ovim receptorima da inhibiraju stimulatorne efekte njihovih još-nedefinisanih liganda.[4][17] Najmanje opisan od ovih receptora je IL-17RE, za koji se zna da je izražen u pankreasu, mozgu, i prostati.[4]

Transdukcija signala ovim receptorima je raznovrsna koliko i njihova distribucija. Transkripcioni faktori kao što su TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 i NF-κB su bili implicirani u IL-17 posredovanu signalizaciju u stimulaciono-zavisnom, tkivno-specifičnom maniru.[16][17][18] Drugi signalni mehanizmi su bili predloženi, ali je više rada potrebno da bi potpunije istražili signalni putevi koje ovi receptori koriste.

Reference[uredi - уреди]

  1. Rouvier E, Luciani MF, Mattéi MG, Denizot F, Golstein P (1993). "CTLA-8, cloned from an activated T cell, bearing AU-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene". J. Immunol. 150 (12): 5445–56. PMID 8390535. 
  2. Starnes T, Broxmeyer HE, Robertson MJ, Hromas R (2002). "Cutting edge: IL-17D, a novel member of the IL-17 family, stimulates cytokine production and inhibits hemopoiesis". J. Immunol. 169 (2): 642–6. PMID 12097364. 
  3. Mire-Sluis, Anthony R.; Thorpe, Robin, ur. (1998). Cytokines (Handbook of Immunopharmacology). Boston: Academic Press. ISBN 0-12-498340-5. http://www.sciencedirect.com/science/book/9780124983403. 
  4. 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Kolls JK, Lindén A (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation". Immunity 21 (4): 467–76. doi:10.1016/j.immuni.2004.08.018. PMID 15485625. 
  5. Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby, Barbara Anne Osborne, Janis Kuby (2006). Kuby Immunology (6 izd.). New York: W H Freeman and company. ISBN 1-4292-0211-4. http://bcs.whfreeman.com/immunology6e/default.asp?s=&n=&i=&v=&o=&ns=0&uid=0&rau=0. 
  6. 6.0 6.1 6.2 Aggarwal S, Gurney AL (2002). "IL-17: prototype member of an emerging cytokine family". J. Leukoc. Biol. 71 (1): 1–8. PMID 11781375. 
  7. 7.0 7.1 Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ (1995). "Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells". J. Immunol. 155 (12): 5483–6. PMID 7499828. 
  8. Aggarwal S, Ghilardi N, Xie MH, de Sauvage FJ, Gurney AL (2003). "Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17". J. Biol. Chem. 278 (3): 1910–4. doi:10.1074/jbc.M207577200. PMID 12417590. 
  9. Cho ML, Kang JW, Moon YM, Nam HJ, Jhun JY, Heo SB, Jin HT, Min SY, Ju JH, Park KS, Cho YG, Yoon CH, Park SH, Sung YC, Kim HY (2006). "STAT3 and NF-kappaB signal pathway is required for IL-23-mediated IL-17 production in spontaneous arthritis animal model IL-1 receptor antagonist-deficient mice". J. Immunol. 176 (9): 5652–61. PMID 16622035. 
  10. Chen Z, Laurence A, Kanno Y, Pacher-Zavisin M, Zhu BM, Tato C, Yoshimura A, Hennighausen L, O'Shea JJ (2006). "Selective regulatory function of Socs3 in the formation of IL-17-secreting T cells". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (21): 8137–42. doi:10.1073/pnas.0600666103. PMID 16698929. 
  11. 11.0 11.1 Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B (2006). "TGFbeta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells". Immunity 24 (2): 179–89. doi:10.1016/j.immuni.2006.01.001. PMID 16473830. 
  12. 12.0 12.1 Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, Helms WS, Bullard DC, Elson CO, Hatton RD, Wahl SM, Schoeb TR, Weaver CT (2006). "Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage". Nature 441 (7090): 231–4. doi:10.1038/nature04754. PMID 16648837. 
  13. 13.0 13.1 Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK (2006). "Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells". Nature 441 (7090): 235–8. doi:10.1038/nature04753. PMID 16648838. 
  14. Ivanov, II, B.S. McKenzie, L. Zhou, C.E. Tadokoro, A. Lepelley, J.J. Lafaille, D.J. Cua, and D.R. Littman. 2006. The orphan nuclear receptor ROR-γ directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 126:1121-1133.
  15. Hymowitz SG, Filvaroff EH, Yin JP, Lee J, Cai L, Risser P, Maruoka M, Mao W, Foster J, Kelley RF, Pan G, Gurney AL, de Vos AM, Starovasnik MA (2001). "IL-17s adopt a cystine knot fold: structure and activity of a novel cytokine, IL-17F, and implications for receptor binding". EMBO J. 20 (19): 5332–41. doi:10.1093/emboj/20.19.5332. PMID 11574464. 
  16. 16.0 16.1 Kawaguchi M, Adachi M, Oda N, Kokubu F, Huang SK (2004). "IL-17 cytokine family". J. Allergy Clin. Immunol. 114 (6): 1265–73; quiz 1274. doi:10.1016/j.jaci.2004.10.019. PMID 15577820. 
  17. 17.0 17.1 17.2 17.3 Moseley TA, Haudenschild DR, Rose L, Reddi AH (2003). "Interleukin-17 family and IL-17 receptors". Cytokine Growth Factor Rev. 14 (2): 155–74. doi:10.1016/S1359-6101(03)00002-9. PMID 12651226. 
  18. Ley K, Smith E, Stark MA (2006). "IL-17A-producing neutrophil-regulatory Tn lymphocytes". Immunol. Res. 34 (3): 229–42. doi:10.1385/IR:34:3:229. PMID 16891673. 

Spoljašnje veze[uredi - уреди]