Apoptoza

Apoptoza
Etopozidom tretirana DU145 prostatna kancerna ćelija se razlaže u kaskadu apoptotičkih tela. Slike su izdvojene iz snimka koji pokriva period od 61 sata.

Apoptoza (grč. απόπτωσις označava opadanje) je oblik programirane ćelijske smrti koji se javlja u fiziološkim i patološkim procesima u organizmu. Apoptoza je ograničena na pojedinačne ćelije, kada sama ćelija sprovodi programiranu smrt tj. izvršava samoubistvo i ne javlja se zapaljenska reakcija. Za razliku od nje kod nekroze dolazi do smrti velikog broja ćelija više različitih tkiva, kao posledica dejstva stranih faktora, pri čemu se javlja zapaljenje.

Primeri apoptoze

Apoptoza se sreće kao deo normalnih procesa rasta i razvoja organizma npr. u toku embrionalnog i fetalnog perioda, organogeneze, kada se uklanjaju tkiva i ćelije koji nisu potrebni, a obavili su svoju ulogu. U procesu sazrevanja T-limfocita u timusu se procesom negativne selekcije uklanjaju autoreaktivni T-limfociti. Takođe se i u zapaljenskom procesu apoptozom eleminišu ćelije uključene u ovaj proces npr. neutrofili u akutnom zapaljenju, limfociti koji su obavili svoju ulogu... Apoptoza je zastupljena u ćelijama i tkivima koja se brzo dele kao što su enterociti-ćelije crevnog epitela.

U patološkim procesima takođe dolazi do aktiviranja programirane ćelijske smrti. Ćelije koje su inficirane virusom npr. ćelije jetre-hepatociti inficirane virusom hepatitisa izvrašavaju ćelijsko samoubistvo (apoptozu). Kada se usled dejstva nekog štetnog faktora kao što su zračenje, infekcija, hipoksija, tumorska mutacija, ćelija ošteti u tolikoj meri da je popravka nemoguća, a ćelija još uvek živi, pokreće se apoptoza i ovakve ćelije izumiru. To je jedan vid odbrambene reakcije da bi se sprečio nastanak defektnih ćelija koje mogu npr. dovesti do tumora. Uopšte nemogućnost ćelija da izvrše apoptozu je jedan od bitnijih faktora u nastanku tumora. Tako npr. onkogen bcl-2 koji se javlja kod nekih limfoma i leukemija inhibiše apoptozu i tako produžava životni vek tumorskih ćelija

Proces apoptoze

Apoptoza je aktivan proces, za koji je potrebna sinteza enzima i proteina, koji učestvuju u njemu. Programirana ćelijska smrt je zapisana u ćelijskom genomu i može se aktivirati:

• dejstvom aktivišućih supstanci, koje se vezuju za receptore ćelijske membrane ili jedra
• odsustvom faktora rasta, citokina, hormona koji su neophodni za preživljavanje ćelija
• dejstvom faktora koji izazivaju oštećenje ćelija.

Proces apoptoze odvija se u više faza.

Faza inicijacije

Apoptoza se može indukovati faktorima spoljašnje sredine ili unutrašnjim ćelijskim faktorima.

Fakotori spoljašnje sredine mogu aktiviranjem određenih receptora pokrenuti proces programirane ćelijske smrti. Aktivacijom ovih receptora pokreću se mehanizni koji prenose signale od ćelijske membrane do jedra ćelije. Receptori se aktiviraju usled vezivanja određenih supstanci (ligandi) za određene receptore ćelijske membrane. Najpoznatiji membranski receptori za apoptozu su receptori za faktore nekroze tumora (faktor nekroze tumora je citokin koji se stvara u procesu zapaljenja). Neke supstance npr. glukokortikoidi se vezuju direktno za receptore u jedru (mogu proći kriz ćelijsku membranu jer su lipofilni). Kao rezultat ovih procesa sintetišu se određeni proteini koji aktiviraju proces smrti ćelije.

Citotoksični T-limfociti su ćelije odbrambenog sistema koje su zadužene za borbu uglavnom protiv virusa. Ukoliko je neka ćelija inficirana virusom, citotoksični limfociti je uništavaju na više načina. Jedan od njih je i aktivacija apoptoze. Oni na svojoj membrani poseduju supstancu Fas (engl. Fas) ligand, koja vezivanjem za Fas receptore ciljne ćelije dovode do pojave signala koji dovode do apoptoze.

Od unutarćelijskih faktora bitna je grupa gena koja reguliše ćelijski ciklus. Za proces deobe (proliferacije) ćelije potrebno je dejstvo c-myc gena zajedno sa još jednim faktora rasta. C-myc gen pokreće proces deobe, ali je potreban i dodatni signal koji daju faktori rasta. Ukoliko ovaj signal izostane, ćelija dobija signal za početak deobe, ali podrška izostaje pa dolazi do kontradiktornih signala usled čega se pokreće apoptoza. U kontroli ćelijske deobe uključen je i gen p53 (engl. p53), koji se još zove čuvar genoma. Gen p53 pripada grupi tumor supresorskih gena (sparečava nastanak tumora) i ukoliko dođe do oštećenja ćelija ili grešaka u procesu ćelijske deobe može da zaustavi njihovu deobu (mitozu) u fazi G1, dok se greške ne poprave, a ako se one ne mogu popraviti pokreće apoptozu. NJegovom mutacijom mogu nastati neki tumori kao npr. tumor debelog creva.

Faza kontrole i integracije

U ovoj fazi se aktivišu supstance koje dovode do pojave signala smrti (letalni signali). One mogu pokrenuti procese apoptoze ili ih blokirati i odložiti smrt ćelije.

Apoptoza
levo:zdrava ćelija desno:oštećena ćelija
1 početak apoptoze
2 ćelija počinje da se snežurava (razgradnja citoskeleta i jedra)
3 formiranje apoptotskih tela i njihova fagocitoza
4 ćelija je u potpunosti fagocitovana

Signali smrti se mogu preneti direktno putem specifičnih proteina ili indirektno, aktivacijom proteina koji regulišu funkciju mitohondrija na mitohondrije, izazivajući povećanu propustljivost spoljašnje i unutrašnje membrane mitohondrija. Povećanje propustljivosti memrana mitohondrija je prećena oslobađanjem citohroma c koji pokreće apoptozu. Citohrom c se oslobađe i posle oštećenja mitohondrija dejstvom hemijskih i fizičkih faktora.

Propustljivost mitohondrijalne membrane regulišu i druge supstance npr. molekuli engl. Bcl-2 grupe, koji kodira istoimena grupa gena. Pojavom ovig onkogena (geni kiji podstiču nastanak tumora) sprečava se apoptoza, što može dovesti do nastanka tumorskih ćelija.

Zajednički izvršni stadijum apoptoze

Svi različiti mehanizmi nastanka apoptoze završavaju se aktivacijom ćelijskih proteolitičkih enzima, kaspaza, kojima se ćelija razlaže i formiraju apoptotska tela.

Enzimi kaspaze su proteolitički enzimi koji cepaju peptidnu vezu iza ostataka asparaginske kiselina. Postoji više od 10 vrsta ovih enzima koji se normalno nalaze u neaktivnom obliku, a aktivacija prvog proteina u nizu pokreće reakciju kojom se svi aktiviraju. Ove proteaze dovode do fragmentacije proteina citoskeleta i jedra. Takođe ovi enzimi aktiviraju i neaktivne deoksiribonukleaze koje dovode do razlaganja DNK molekula. Na tačno određenim mestima dolazi do cepanja hromatina na manje fragmente. Usled dejstva svih ovih enzima nastaju apoptotska tela. To su malu fragmenti citoplazme sa delovima organela i jedra.

Uklanjanje apoptotskih tela

Apoptotska tela se uklaljaju procesom fagocitoze od strane makrofaga. U procesu apoptoze i formiranja apoptotskih tela delovi ćelija se ne oslobađaju u okolno tkivo i ne dolazi do zapaljenja.

Poremećaji u regulaciji procesa programirane ćelijske smrti

Postoje dve grupe poremećaja u kojima je aktivnost apoptotskog sistema povećana ili smanjena.

• Genske mutacije, intoksikacije, zračenje, infekcija, ishemija dovode do povećanja apoptoze (jer je više ćelija oštećeno u pomenutim procesima). Kao posledica nekontrolisanog odumiranja ćelija može se javiti insuficijencija jetre, imunodeficijencija (smanjenje odbrambene sposobnosti organizma), aplastična anemija, šećerna bolest...

• Usled smanjene aktivnosti gena p53, smanjenog vezivanja Fas liganda za receptore je smanjena indukcija apoptoze. To može dovesti do nastanka tumora, autoimunih bolesti itd.

Vidi još

• Nekroza
• T-limfociti
• Ćelijski ciklus
• Mitoza
• Onkogeni
• Kaspaze
• Tumor supresorski geni
• Mitohondrije

Literatura

• Snežana Živančević-Simonović Aleksandar Đukić Opšta patološka fiziologija univerzitet u Kragujevcu medicinski fakultet ISBN 86-82477-65-3

Spoljašnje veze

Apoptoza na Wikimedijinoj ostavi

• Reproductive & Cardiovascular Disease research group (en)