Tokom karijere je promijenio velik broj klubova u Amerikama i Europi, a za reprezentaciju je debitirao 1993. godine. Za reprezentaciju je nastupio preko 50 puta te je, zajedno s Mariom Yepesom, ostao kao najstariji aktivni član zlatne generacije kolumbijskog nogometa iz 90-ih godina. Za Kolumbiju je nastupao na Olimpijskim igrama, četirima kontinentalnim prvenstvima te čak tri Svjetska prvenstva. Dana 24. lipnja2014. godine, Mondragón je ušao kao zamjena u pobjedi Kolumbije protiv Japana i tako u dobi od 43 godine i 3 dana postao najstariji igrač s nastupom u završnici Svjetskog prvenstva. Nakon tog prvenstva se umirovio.
Njegov rekord srušen je četiri godine kasnije, na Svjetskom prvenstvu u Rusiji, kada je egipatski golman Essam El-Hadari postao najstariji igrač s nastupom u dobi od 45 godina i 161 dan.