Angiogeneza u tumorima
| Angiogeneza u tumorima | |
|---|---|
 | |
| Bez angiogeneze rast tumora je ograničen | |
| Specijalnost | Onkologija Patologija |
| Klasifikacija i eksterni resursi | |
Angiogeneza u tumorima je patološki oblik angiogeneze ili nekontrolisani rast endotelnih ćelija koja leži u osnovi pojedinih bolesti. Za rast tumorskog tkiva koje je dostiglo promer od preko 1–2 mm postojeća ishrana difuzijom ne zadovoljava potrebe ekspanzije tumorskog tkiva i nameće potrebu za stvaranjem novih krvnih sudova, procesom angiogeneze. Angiogeneza tumorskom tkivu omogućava, dalji i brzi rast, i značajno uvećanje potencijala tumora, za dalje širenje procesom metastaze, kroz novootvorene vaskularne puteve za prodor tumorskih ćelija u ostali deo cirkulacije i pojavu simptoma bolesti.
Početak procesa angiogeneze u tumoru u sprezi je sa promenama odnosa u lokalnoj ravnoteži između proangiogenih i antiangiogenih regulatora. Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, iz grupe faktora rasta fibroblasta (FGF) i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF), ali se stalnim istraživanjima, lista otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava.
Etiopatogeneza[uredi | uredi kod]
Tumor dijametra 1 do 2 milimetra difuzijom dobija sve materije koje su mu neophodne za rast, tako da dalja sudbina tumora zavisi od razvoja adekvatne neovaskularizacije. Angiogeneza omogućava neovaskularizaciju tumora što mu omogućava dalji i brzi rast, i dramatično povećava metastatski potencijala tumora, otvaranjem puteva za prodor tumorskih ćelija u cirkulaciju i najavljuje pojavu simptoma bolesti. Da tumori koriste proces angiogeneze da bi mogli da obezbede svoj rast, pokazala su brojna istraživanja među kojima su i ona koje su sproveli Ferrarai i njegovi saradnici iz kompanije Genetech, u kojima su dokazala da inhibicija angiogeneze može dovesti do odumiranja tumora zaustavljanjem procesa njihovog rasta.
U ranoj fazi rasta, većina humanih tumora ne izaziva angiogenezu, već dugo ostaju mali (na svom mestu), sve dok prekidač za angiogenezu (engl. angiogenic switch) ne okonča stanje vaskularnog mirovanja.[1] Prema brojnim istraživanjima angiogenezu kod tumora zapravo podstiče hipoksija, koja u njemu nastaje kada za dalji rast tumorsko tkivo treba više kiseonika. U tako stvorenim uslovima nedostatka kiseonika (hipoksije) tumor ispušta molekule koji su osnova angiogenog prekidača i podstiču rast krvnih sudova, tako što stvaraju mogućnost da angiogeni (proangiogeni) faktori (VEGF, IL-8, bFGF, itd) odnesu prevagu nad antiangiogenima ili angiogenim inhibitorima, redukovanim ispoljavanjem inhibitora angiogeneze (faktora trombocita-4, trombospondina, angiostatina i dr). Ove medijatore angiogeneze mogu da stvaraju same tumorske ćelije, inflamacijske ćelije (makrofagi i dr ) i druge ćelije strome povezane sa tumorom.[2] U tumorskom tkivu u toj fazi razvoja počinje formiranje novih krvnih sudova, što označava prelazak premaligniteta u zloćudni tumor.
Početak procesa angiogeneze u tumoru povezan je sa promenama u lokalnom balansu između proangiogenih i antiangiogenih regulatora. Angiogeni faktori koje izlučuju tumorske ćelije 10.000 puta su potentnije za deobe endotelnih ćelija.[n 1] One zatim migriraju, i tom prilikom razgrađuju bazalnu membranu kapilara i međućelijsku supstanciju zahvaljujući proteazama koje same luče, ili ih izlučuju tumorske ćelije i makrofagi. Na kraju , endotelne ćelije izgrađuju krvne sudove tumora, koji su propustljiviji, prošireniji i nasumično povezani. Krvni sudovi tumora zapravo predtsavljaju „ulazna vrata“ za prodor tumorskih ćelija u cirkulaciju, što je i prvi korak prema razvoju metastaza. Istraživanjima je utvrđeno da je angiogeneza u neposrednoj vezi sa zloćudnom transformacijom tumora, odnosno što je angiogeneza izraženija, tumor je zloćudniji i brže metastazira.[3][4][5]
Principi savremene antiangiogene terapije tumora[uredi | uredi kod]
Prvobitna, saznanje da je angiogeneza od vitalnog značaja za rast čvrstog tumora, dalo je nadu za moguće projektovanje efikasnih metoda za lečenje tumora, koja bi zaustavila rast i napredovanje tumora, tj stabilizovala zdravlja pacijentima sa malignim bolestima. Tako je nastala ideja o primeni antiangiogena terapije, koja bi se zanivala na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih, nezrelih krvnih sudova, tumora blokiranjem proangiogenih faktora. Složeni balans između proangiogenih i antiangiogenih faktora postoji u svim mikrovaskularnim sistemima i deluje kao faktor uvećanja ili smanjenja formacija krvnih sudova.[6]
Glavni antiangiogeni i proangiogeni faktori koji su do sada razjašnjeni navedeni su u donjoj tabeli, mada nisu svi njihovi međusobni mehanizmi u potpunosti shvaćeni:
| Stimulatori angiogeneze | Inhibitori angiogeneze |
|---|---|
| Faktor rasta endotelnog sistems (VEGF)
Faktor rosta fibroblasta (FGF) Faktor rasta hepatocita (HGF) Faktori rasta slični insulinu (IGFi) Angiopoetin (Ang) Transformišući faktor rasta β (TGFβ) Transformišući Faktor nekroze α (TNFα) Trombocitni faktor rasta (PDGF) Interleukin-8 Metaloproteinaza matriksa (MMPs) Azot monoksid (NO) Angiogenin Proliferin Leptin Vaskularni ćelijski adhezivni molekul-1 (VCAM-1) Vazoaktivni intestinalni peptid (VIP) Monocitni hemotaksični protein (MCP-1) Faktor, indukovane hipoksije — (HIF-1 alpha) Kalikrein Inhibitor aktivatora plazminogena (IAP) Granulocitni stimulirajući faktor Folistatin Pleotrofin |
Endostatin
Vazostatin Angiostatin Kanstatin Tkivni inhibitori MMP Tumstatin Rastvorljiva forma receptora VEGF Trombocitni faktor 4 Inhibitor matriksa metaloproteinaza Niskomolekularni prolaktin (mase — 16 kDa) Trombospondin-1 Transformišući faktor rasta alfa Interferon alfa/beta Faktor nekroze tumora alfa Interleukin-12 Interleukin-18 Inhibitori aktivatora plazminogena (IAP) Arestin Restin Maspin Antitrombin III Metaloproteinaze matriksa (MMP) CXC hemokini bez ELR motiva |
Najznačajniji stimulatori angiogeneze su, smatra se, iz grupe faktora rasta fibroblasta (FGF) i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF)[3], ali se spisak otkrivenih proangiogenih i antiangiogenih molekula neprekidno uvećava.[8][9][10]
Hipoteze o primeni antiangiogenh citostatika[uredi | uredi kod]
Prema najnovijim saznanjima, smatra se da primena antiangiogenih citostatika ima nekoliko prednosti u odnosu na tradicionalnu hemoterapiju citotoksični supstanci, o čemu postoji nekoliko hipoteza:[11][12][13][14][15][16]
- Prva hipoteza
Bez obzira na stepen razvoja i heterogenosti tumora, angiogeneza tumore je neneoplastički i homogen proces; otuda i pretpostavka da bi antiangiogena strategije bila efikasna i kod različitih humanih čvrstih kancera.
- Druga hipoteza
Pitanje otpora koji sada postoji prema primeni hemoterapiji ili terapije zračenjem (CT ili RT) tumorskih ćelija, bio bi rešen jer se ne bi odnosio i na primenu angiogenskih komponenti kod čvrstog tumora.
- Treća hipoteza
Vaskularizovani delovi tumora su lako dostupnu i neintersticijalni pritisak je često dovoljan pa da se dostigne ciljani ECS .
- Četvrta hipoteza
Prisustvo u tabeli navedenih faktora - reguliše i menja receptore EK u vaskulaturi tumora, kako bi se omogućilo ostvarenje specifičnih terapijskih ciljeva na molekulima vaskulature tumora, pri čemu ciljne grupe neće biti; normalni krvni sudovi, vrsta tumora, razvojna faza i faza rasta tumora.
Napomene[uredi | uredi kod]
- ↑ Zato se kaže da je nekontrolisani rast endotelnih ćelija odlika patološke angiogeneze i ona leži u osnovi pojedinih bolesti.
Izvori[uredi | uredi kod]
- ↑ Jain, R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 7, 987-9 (2001).
- ↑ Wilting, J. & Christ, B. Embryonic angiogenesis: a review. Naturwissenschaften 83, 153-64 (1996).
- ↑ 3,0 3,1 Folkman J. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J Med 1995; 333(26): 1757–63.
- ↑ Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992; 267(16): 10931–4.
- ↑ Gasparini G, Harris AL. Clinical importance of the determination of tumor angiogenesis in breast carcinoma: much more than a new prognostic tool. J Clin Oncol 1995; 13(3): 765–82.
- ↑ Kerbel, R.S. Tumor angiogenesis: past, present and the near future. Carcinogenesis 21, 505-15 (2000).
- ↑ Lutsenko, S.V., Kiselev, S.M. & Severin, S.E. Molecular mechanisms of tumor angiogenesis. Biochemistry (Mosc) 68, 286-300 (2003).
- ↑ Bianco C, Strizzi L, Ebert A, Chang C, Rehman A, Normanno N, et al. Role of human cripto-1 in tumor angiogenesis. J Natl Cancer Inst 2005; 97(2): 132–41.
- ↑ Rhoads K, Arderiu G, Charboneau A, Hansen SL, Hoffman W, Boudreau N. A role for Hox A5 in regulating angiogenesis and vascular patterning. Lymphat Res Biol 2005; 3(4): 240–52.
- ↑ Jiang WG, Watkins G, Douglas-Jones A, Holmgren L, Mansel RE. Angiomotin and angiomotin like proteins, their expression and correlation with angiogenesis and clinical outcome in human breast cancer. BMC Cancer 2006; 6: 16.
- ↑ Risau, W. Embryonic angiogenesis factors. Pharmacol Ther 51, 371-6 (1991).
- ↑ Durairaj, A., Mehra, A., Singh, R.P. & Faxon, D.P. Therapeutic angiogenesis. Cardiol Rev 8, 279-87 (2000).
- ↑ Sipos, E.P., Tamargo, R.J., Weingart, J.D. & Brem, H. Inhibition of tumor angiogenesis. Ann N Y Acad Sci 732, 263-72 (1994).
- ↑ Muehlbauer, P.M. Anti-angiogenesis in cancer therapy. Semin Oncol Nurs 19, 180-92 (2003).
- ↑ Brem, S. Angiogenesis and Cancer Control: From Concept to Therapeutic Trial. Cancer Control 6, 436-458 (1999).
- ↑ Jain, R.K. & Carmeliet, P.F. Vessels of death or life. Sci Am 285, 38-45 (2001).
Spoljašnje veze[uredi | uredi kod]
- (en)„Anti-fungal drug stops blood vessel growth”. EurekAlert. 27. 4. 2007..
- (en) Angiogenesis Signaling Pathway
- (en) William Li: Can we eat to starve cancer?