Sigma-1 receptor

Izvor: Wikipedia
edit
Sigma-1 receptor 1
Identifikatori
Simboli SIGMAR1; SRBP; OPRS1; FLJ25585; MGC3851
Vanjski ID OMIM601978 MGI1195268 HomoloGene39965 GeneCards: SIGMAR1 Gene
Ortolozi
Vrsta Čovek Miš
Entrez 10280 18391
Ensembl ENSG00000147955 ENSMUSG00000036078
UniProt Q99720 O55242
RefSeq (mRNA) NM_005866 NM_011014
RefSeq (protein) NP_005857 NP_035144
Lokacija (UCSC) Chr 9:
34.62 - 34.63 Mb
Chr 4:
41.69 - 41.69 Mb
PubMed pretraga [1] [2]

Sigma-1 receptor (σ1R) je šaperonski protein na endoplazmatičnom retikulumu (ER) koji moduliše kalcijumsku signalizaciju putem IP3 receptora.[1] Sigma-1 receptor je kod čoveka kodiran SIGMAR1 genom.[2][3]

Sigma-1 receptor je transmembranski protein koji je izražen u mnogim tipovima tkiva. On je posebno koncentrovan u pojedinim regionima centralnog nervnog sistema.[4] Za njega se smatra da učestvuje u velikom broju sistema, što obuhvata kardiovaskularne funkcije, šizofreniju, kliničku depresiju, efekte zloupotrebe kokaina, i rak.[5][6] Dostupne se detaljne informacije o afinitetu vezivanja stotina sintetičkih jedinjenja za sigma-1 receptor.

Endogeni ligand sigma-1 receptora još uvek nije poznat. Trag amini i halucinogen dimetiltriptamin (DMT), kao i neuroaktivni steroidi poput dehidroepiandrosterona (DHEA) i pregnenolona, mogu da aktiviraju ovaj receptor.[7]

Struktura[uredi - уреди]

Sigma-1 receptor je integralni membranski protein sa 223 aminokiselina. On nije sličan ni sa jednim drugim poznatim proteinom sisara. On je 30% identičan i 66% homologan sa fungalnom sterol izomerazom, mada nema sposobnost izomeracije sterola.[8] Hidropatska analiza sigma-1 receptor ukazuje na postojanje tri hidrofobna regiona, i postoji evidencija da postoje dva transmembranska segmenta. Kristalna struktura sigma-1 receptora nije dostupna.

Ligandi[uredi - уреди]

Selektivni ligandi σ1 receptora:

  • L-687,384
  • PRE-084: agonist
  • PD 144418
  • 3-[[1-[(4-hlorofenil)metil]-4-piperidil]metil]-1,3-benzoksazol-2-on: veoma visok afinitet vezivanja i selektivnost[9]
  • 1'-[(4-fluorofenil)metil]spiro[1H-izobenzofuran-3,4'-piperidin][10]
  • 1-benzil-6′-metoksi-6′,7′-dihidrospiro[piperidin-4,4′-tieno[3.2-c]piran]: selektivni antagonist[11]
  • 1'-benzil-6-metoksi-1-fenil-spiro[6H-furo[3,4-c]pirazol-4,4'-piperidin][12]
  • (−)-(S)-4-metil-1-[2-(4-hlorofenokis)-1-metiletil]piperidin[13]

Postoji niz liganda koji imaju visok afinitet za σ1 ali im bilo nedostaje σ2 selektivnost ili imaju visok afinitet na druga mesta vezivanja, npr. haloperidol. Postoje i mnogobrojni agensi koji imaju umerenu σ1 aktivnost.[14][15]

Vidi još[uredi - уреди]

Literatura[uredi - уреди]

  1. Hayashi T, Su TP (2007). "Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca2+ signaling and cell survival.". Cell 131 (3): 596–610. doi:10.1016/j.cell.2007.08.036. PMID 17981125. 
  2. Kekuda R, Prasad PD, Fei YJ, Leibach FH, Ganapathy V (December 1996). "Cloning and functional expression of the human type 1 sigma receptor (hSigmaR1)". Biochem. Biophys. Res. Commun. 229 (2): 553–8. doi:10.1006/bbrc.1996.1842. PMID 8954936. 
  3. Prasad PD, Li HW, Fei YJ, Ganapathy ME, Fujita T, Plumley LH, Yang-Feng TL, Leibach FH, Ganapathy V (February 1998). "Exon-intron structure, analysis of promoter region, and chromosomal localization of the human type 1 sigma receptor gene". J. Neurochem. 70 (2): 443–51. doi:10.1046/j.1471-4159.1998.70020443.x. PMID 9453537. 
  4. Weissman AD, Su TP, Hedreen JC, London ED (1988). "Sigma receptors in post-mortem human brains". J. Pharmacol. Exp. Ther. 247 (1): 29–33. PMID 2845055. 
  5. Guitart X, Codony X, Monroy X (2004). "Sigma receptors: biology and therapeutic potential". Psychopharmacology (Berl.) 174 (3): 301–19. doi:10.1007/s00213-004-1920-9. PMID 15197533. 
  6. Zhang H, Cuevas J (2005). "sigma Receptor activation blocks potassium channels and depresses neuroexcitability in rat intracardiac neurons". J. Pharmacol. Exp. Ther. 313 (3): 1387–96. doi:10.1124/jpet.105.084152. PMID 15764734. 
  7. Fontanilla et al.; Jessett, DM; Brown, CG; Radley, DE; Jackson, M. B.; Ruoho, A. E. (2009). "The Hallucinogen N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Is an Endogenous Sigma-1 Receptor Regulator". Science 323 (5916): 934–937. doi:10.1126/science.1166127. PMC 2947205. PMID 19213917. 
  8. Su TP, Hayashi T (2003). "Understanding the molecular mechanism of sigma-1 receptors: towards a hypothesis that sigma-1 receptors are intracellular amplifiers for signal transduction". Curr. Med. Chem. 10 (20): 2073–80. doi:10.2174/0929867033456783. PMID 12871086. 
  9. Zampieri D, Grazia Mamolo M, Laurini E, et al (January 2009). "Substituted benzo[d]oxazol-2(3H)-one derivatives with preference for the sigma1 binding site". Eur J Med Chem 44 (1): 124–30. doi:10.1016/j.ejmech.2008.03.011. PMID 18440098. 
  10. Große Maestrup E, Wiese C, Schepmann D, et al (April 2009). "Synthesis of spirocyclic sigma(1) receptor ligands as potential PET radiotracers, structure-affinity relationships and in vitro metabolic stability". Bioorg. Med. Chem. 17 (10): 3630. doi:10.1016/j.bmc.2009.03.060. PMID 19394833. 
  11. Oberdorf C, Schepmann D, Vela JM, Diaz JL, Holenz J, Wünsch B (October 2008). "Thiophene bioisosteres of spirocyclic sigma receptor ligands. 1. N-substituted spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyrans]". J. Med. Chem. 51 (20): 6531–7. doi:10.1021/jm8007739. PMID 18816044. 
  12. Schläger T, Schepmann D, Würthwein EU, Wünsch B (March 2008). "Synthesis and structure-affinity relationships of novel spirocyclic sigma receptor ligands with furopyrazole structure". Bioorg. Med. Chem. 16 (6): 2992–3001. doi:10.1016/j.bmc.2007.12.045. PMID 18221879. 
  13. Berardi F, Loiodice F, Fracchiolla G, Colabufo NA, Perrone R, Tortorella V (May 2003). "Synthesis of chiral 1-[omega-(4-chlorophenoxy)alkyl]-4-methylpiperidines and their biological evaluation at sigma1, sigma2, and sterol delta8-delta7 isomerase sites". J. Med. Chem. 46 (11): 2117–24. doi:10.1021/jm021014d. PMID 12747784. 
  14. EP1787679
  15. Lee IT, Chen S, Schetz JA (January 2008). "An unambiguous assay for the cloned human sigma1 receptor reveals high affinity interactions with dopamine D4 receptor selective compounds and a distinct structure-affinity relationship for butyrophenones". Eur. J. Pharmacol. 578 (2-3): 123–36. doi:10.1016/j.ejphar.2007.09.020. PMC 2963108. PMID 17961544. 

Spoljašnje veze[uredi - уреди]