Hepatitis C

Izvor: Wikipedia
Klasifikacija prema MKB-10
B17.1 Akutni hepatitis C
B18.2 Kronični virusni hepatitis C
Elektronski mikrogram hepatitisa C

Hepatitis C vrsta je upalne bolesti jetre koju uzrokuje virus, hepatitisa C (engl. kratica HCV).[1]

Hepatitis C često nema simptoma, no kronična infekcija može dovesti do oštećenja jetrenoga tkiva, a nakon više godina i do ciroze. U nekim slučajevima kod oboljelih od ciroze dolazi do dodatnih komplikacija kao otkazivanja funkcije jetre ili karcinoma jetre, varikoziteta vena jednjaka i želuca, što može dovesti do smrti od iskrvarenja.[1]

Hepatitis C prvenstveno se dobiva putem zaražene krvi kao npr. intravenskom uporabom droga, nesterilnom medicinskom opremom te transfuzijom krvi. Procjenjuje se da je hepatitisom C diljem svijeta zaraženo 130–170 milijuna ljudi. Znanstvenici su se proučavanjem HCV-a počeli baviti 70-ih godina prošloga stoljeća, a njegovo su postojanje dokazali 1989. godine.[2] Nije poznato da taj virus izaziva oboljenje drugih živih bića.

Standardni su lijekovi za liječenje zaraze HCV-om pegilirani interferon i ribavirin. Terapijom se postiže izlječenje kod 50-80 % ljudi. Kod oboljelih s komplikacijom ciroze ili raka jetre može se primijeniti transplantacija jetre nao način terapije, no bolest se obično ponovno javlja i nakon transplantacije.[3] Protiv hepatitisa C ne postoji cjepivo.

Pored hepatitis C virusa (HCV), postoje i drugi virusi koji mogu izazvati hepatitise, pa razlikujemo hepatitis A, hepatitis B, hepatitis D, hepatitis E i hepatitis G. Svi se ovi hepatitisi razlikuju po putovima prijenosa, dužini inkubacije, težini bolesti, mogućnosti prelaska u kroničnu upalu tj. kronični hepatitis i razvoju teških komplikacija kao što su ciroza jetre i karcinom jetre. Među svim nabrojanim hepatitisima, upravo hepatitis C najčešće prelazi u kronični oblik s mogućnošću razvoja ciroze i karcinoma jetre.

Epidemiologija[uredi - уреди]

Zemljopisna rasprostranjenost hepatitisa C, 1999.

Hepatitisom C zaraženo je 150 do 200 milijuna ljudi u cijelom svijetu i danas je vodeći uzrok transplantacija jetre, te je čest uzrok raka jetre. U pojedinim zemljama komorbidna zaraza HCV i HIV bolesti je česta, dok je HIV bolest za sada u Hrvatskoj sporadična.

Za Hrvatsku je procjena da je oko 1,7 % populacije zaraženo HCV virusom, što čini više od 75 000 ljudi. Glavni put prijenosa hepatitisa C je putem zaražene krvi. Do uvođenja obveznog testiranja dobrovoljnih davatelja krvi (u Hrvatskoj je to od 1993.), transfuzije krvi i krvnih derivata su bile glavni put prijenosa hepatitisa C koji se tada i nazivao "posttransfuzijski hepatitis". Danas je osnovni put prijenosa intravensko korištenje droga, korištenjem zajedničkih šprica i igala. Mogući put prijenosa je i korištenjem inficiranog pribora prilikom tetovaža ili piercinga. Pored ovih češćih načina prijenosa, HCV se rjeđe može prenijeti i spolnim odnosom te tijekom poroda sa zaražene majke na dijete (tzv. perinatalni put). U oko čak 30 % inficiranih ne može se sa sigurnošću utvrditi put prijenosa.

Znakovi i simptomi[uredi - уреди]

Akutni hepatitis C[uredi - уреди]

Hepatitis C izaziva akutne simptome u svega 15 % slučajeva.[4] Simptomi su češće blagi i slabi, uključujući smanjenje apetita, umor, mučninu, bol u mišićima ili zglobovima te gubitak tjelesne težine.[5] U rijetkim slučajevima akutne infekcije dolazi do pojave žutice.[6] Infekcija se bez liječenja rješava kod 10-50 % ljudi, a kod ženskih osoba mlađe dobi vjerojatnost spontanog izliječenja je češća nego kod opće populacije.[6]

Inkubacija tj. period od ulaska virusa do pojave znakova bolesti, za hepatitis C iznosi prosječno oko 6 tjedana. U samo 25-30 % inficiranih HCV-om javljaju se simptomi bolesti. Oni su vrlo nespecifični i po njima se ne može zaključiti da se radi o upali jetre. U mnogim slučajevima osobe zaražene virusom hepatitisa C ne osjećaju se bolesnim, dok se druge osobe mogu osjećati kao da imaju slabiju gripu koja ne zahtjeva liječenje.

Zbog netipičnih znakova bolesti (umor, bolnost u gornjem dijelu trbuha, posebice s desne strane, mučnine, povraćanje, gubitak apetita, ponekad povišena tjelesna temperatura, bolovi u zglobovima) najveći broj oboljelih se otkrije posve slučajno, tijekom sistematskih pregleda, regrutacije, obrade nekih drugih bolesti i sličnog i to uglavnom u fazi kroničnog hepatitisa.

Mokraća nekih osoba može postati tamna, bjeloočnice i koža mogu postati žuti (žutica). Simptomi hepatitisa mogu nestati nakon nekoliko tjedana, ali to ne treba značiti da je i zaraza također nestala. Upala jetre može se ustanoviti analizom krvi, mjereći dva jetrena enzima (ALT i AST). Povećanje broja ovih enzima pokazuje određenu fazu oštećenja jetre. Slučajevi akutnog hepatitisa C se vrlo rijetko otkrivaju.


Kronična infekcija[uredi - уреди]

Rak jetre uzrokovan hepatitisom C

Kada upala jetre traje duže od šest mjeseci, bolest se naziva kroničnim hepatitisom C. Osamdeset posto ljudi izloženih virusu razvija kroničnu infekciju.[7] Kod većine se tijekom prvih desetljeća trajanja infekcije pojavljuju tek minimalni ili nikakvi simptomi, [8] premda kronični hepatitis C može biti praćen umorom.[9] Kod dugogodišnjih je bolesnika hepatitis C primarni uzrok ciroze i karcinoma jetre.[3] Od ciroze obolijeva 10 % do 30 % ljudi koji su zaraženi dulje od 30 godina[3][5] i češća je kod ljudi zaraženih i hepatitisom B ili HIV-om, alkoholičara te muškaraca.[5] Oboljeli od ciroze imaju dvadeset puta veći rizik razvoja karcinoma jetre, a stopa iznosi 1-3 % na godinu.[3][5] Kod alkoholičara taj je rizik 100 puta veći.[10] Hepatitis C uzrokuje cirozu jetre u 27 % slučajeva, a rak jetre u 25 % slučajeva.[11]

Ciroza jetre može dovesti do povišenja krvnoga tlaka u venama koje vode prema jetri, ascitesa, modrica ili krvarenja, varikoziteta vena, posebice u želudcu i jednjaku, žutice te oštećenja mozga ulijed hepatalne encefalopatije.[12]


Djelovanje na druge organe[uredi - уреди]

Hepatitis C se u rjeđim slučajevima povezuje sa Sjögrenovim sindromom (autoimuna bolest), trombocitopenijom, lichen planusom, dijabetesom i zločudnim novotvorinama limfnog sustava.[13][14] Trombocitopenija se javlja u 0,16-45,4 % pacjenata oboljelih od kroničnog hepatitisa C. Među oboljelima od hepatitisa C postoji korelacija s mješanom krioglobulinemijom, upalom krvnih žila malog i srednjeg promjera uzrokovanom taloženjem imunih kompleksa koji sadrže krioglobuline[15].

Virologija[uredi - уреди]

Virus hepatitisa C malen je, obložen virus, koji se sastoji od jednostrukoga pozitivnog lanca ribonukleinske kiseline (RNK).[3] Pripada rodu hepacivirusa iz porodice Flaviviridae.[9] Postoji sedam glavnih genotipova virusa HCV.[16] U Sjedinjenim Američkim Državama genotip 1 uzročnik je u 70 % slučajeva, genotip 2 u 20 %, a svaki drugi genotip u 1 % slučajeva. [5] Genotip 1 također je najčešći u Južnoj Americi i Europi.[3]

Kad cirkulira krvlju, veže se za receptore u jetrenom tkivu, smatra se da se veže uz receptore CD81 i SR-BI. Kako su te molekule nađene i drugdje po tjelu, nepoznato je po čemu je jetra specifična. Ovaj virus, kao i gotovo svi drugi RNK virusi, ima visok stupanj mutacija koje dovode do postojanja brojnih inačica tzv. kvazispecijesa. Zbog ovakve različitosti među hepatitis C virusima, ne postoji cjepivo protiv ove bolesti. Određivanje kojem genotipu HCV pripada bitno je zbog prognoze i odgovora na liječenje. Genotipovi 1 i 4 smatraju se rezistentnijim virusima. U Hrvatskoj prevladavaju genotipovi 1 i 3, dok se drugi genotipovi javljaju daleko rjeđe.

Iako hepatitis A, hepatitis B i hepatitis C imaju slična imena (budući da svi uzrokuju bolest jetre) sami su virusi vrlo različiti. Za razliku od hepatitisa A i B, ne postoji cjepivo za hepatitis C.


Način prijenosa[uredi - уреди]

Osnovni je način prenošenja u razvijenom svijetu intravenska uporaba droga. U zemljama u razvoju glavni su načini prenošenja transfuzija krvi i nedovoljno sterilizirani medicinski instrumenti[17] Uzrok prenošenja u 20 % slučajeva i dalje ostaje nepoznat,[18] no u velikomu broju slučajeva vjerojatno je riječ o intravenskoj uporabi droga.[6]

Intravenska uporaba droga[uredi - уреди]

U mnogim je dijelovima svijeta glavni uzrok zaraze hepatitisom C intravenska uporaba droga.[19] Pregled 77 zemalja pokazuje da je u njih 25 stopa pojavnosti hepatitisa C kod populacije intravenskih uživatelja droga između 60 % i 80 %, a tako je i u SAD-u[7] i Kini. [19] U 12 zemalja te se stope penju i na više od 80 %.[7] Hepatitisom C zaraženo je čak deset milijuna intravenskih uživatelja droga, a najveći je ukupan broj zabilježen u Kini (1,6 milijuna), SAD-u (1,5 milijuna) i Rusiji (1,3 milijuna).[7] Stope pojavnosti hepatitisa C među zatvorenicima u SAD-u deset do dvadeset su puta više nego u općoj populaciji, što se u studijama pripisuje visokoričnomu ponašanju, primjerice intravenskoj uporabi droga i tetoviranju nesterilnim priborom.[20][21]

Izloženost u zdravstvu[uredi - уреди]

Drugi značajni oblik prijenosa zaraze je transfuzija krvi, krvnih pripravaka te transplantacija organa bez odgovarajućih probirnih pretraga na HCV.[5] U SAD-u opći je probir uveden 1992. godine. Od tada se stopa infekcije smanjila s jedan na 200 jedinica krvi[22] na jedan na 10 000 do 10 000 000 jedinica krvi[6][18]. Minimalni se rizik zadržao zbog razdoblja od 11 do 70 dana od trenutka kada potencijalni davatelj krvi dobije hepatitis C pa do pozitivnoga nalaza krvne pretrage.[18] U nekim se zemljama probir na hepatitis C još uvijek ne provodi zbog troška.[11]

Vjerojatnost da će osoba ozlijeđena ubodom igle osobe zaražene HCV-om oboljeti od hepatitisa C iznosi otprilike 1,8 %.[5] Taj se rizik povećava u slučaju da je upotrijebljena igla šuplja, a ubodna rana duboka.[11] Postoji i rizik izlaganja sluznice zaraženoj krvi, no on je nizak, dok rizika u slučaju izlaganja neoštećene kože krvi nema.[11]

Hepatitis C prenosi se i bolničkom opremom, u što se ubraja: ponovna uporaba igala i šprica, višekratna uporaba bočica za lijekove, vrećica s infuzijom i nesterilna kirurška oprema.[11] Loši higijenski standardi u medicinskim i zubarskim ustanovama glavni su uzrok širenja HCV-a u Egiptu, kao zemlji s najvišom stopom zaraženosti u svijetu.[23]

Spolni odnos[uredi - уреди]

Nije poznato može li se hepatitis C prenositi spolnim odnosom.[24] Premda postoji povezanost između visokorizične spolne aktivnosti i hepatitisa C, nije jasno leži li razlog prenošenja bolesti u prešućenom uživanju droga ili u rizičnome spolnom ponašanju.[5] Dokazi idu u prilog nepostojanju rizika za heteroseksualne parove koji ne održavaju spolne odnose s drugim osobama.[24] No postoji rizik od spolnih činova koje uključuju visoke razine ozljeda unutarnje ovojnice analnoga kanala, kao što je analna penetracija, ili do kojih dolazi u prisutnosti spolno prenosivih zaraza, uključujući HIV i genitalne čireve.[24] Za sprječavanje prenošenja hepatitisa C kod ljudi koji imaju više partnera Vlada SAD-a preporučuje samo uporabu kondoma.[25]

Tetoviranje i piercing[uredi - уреди]

Tetoviranje se povezuje s dva do tri puta većim rizikom zaraze hepatitisom C.[26] Tomu može biti uzrok nesterilna oprema ili nečistoća boja koje se koriste.[26] Poseban su razlog za zabrinutost tetovaže i piercing izvedeni do sredine 80-ih godina prošloga stoljeća ili nestručno, budući da se u onim uvjetima nije mogla postići sterilnost. Također se čini da je kod većih tetovaža rizik viši.[26] Rizik zaraze hepatitisom C posebno je visok među zatvorsokm populacijom, pošto gotovo polovina zatvorenika međusobno dijeli nesterilni pribor za tetoviranje.[26] Rijetki su slučajevi izravne povezanosti infekcije HCV-om s tetoviranjem u profesionalnim salonima koji imaju odobrenje za rad.[27]

Dodir s krvlju[uredi - уреди]

Na predmetima za osobnu higijenu kao što su britvice, četkice za zube i pribor za manikuru i pedikuru mogu ostati tragovi krvi, stoga zajednička uporaba tih predmeta povećava rizik izlaganja HCV-u.[28][29] Potrebno je paziti na posjekotine i ranice, kao i druge oblike krvarenja.[29] HCV se ne prenosi običnim kontaktom, primjerice grljenjem, ljubljenjem, kao ni uporabom zajedničkoga pribora za jelo i kuhanje.[29]

Prenošenje s majke na dijete[uredi - уреди]

Prenošenje hepatitisa C sa zaražene majke na dijete događa se u manje od 10 % trudnoća.[30] Do prenošenja virusa može doći tijekom trudnoće, kao i prilikom poroda i ne postoje mjere suzbijanja toga rizika.[30][18] Dulji porod povezuje se s povećanjem rizika prenošenja.[11] Nema dokaza za prenošenje HCV-a dojenjem, ali zaražena bi majka trebala izbjegavati dojenje ako su joj bradavice ispucale ili ako krvare[31], odnosno ako joj je razina virusa u krvi visoka.[18]

Dijagnoza[uredi - уреди]

Serološki profil infekcije hepatitisa C

Dijagnostičke pretrage za hepatitis C uključuju: pretrage koje otkrivaju antitijela HCV-a, ELISA test, tzv. Western blot te kvantitative pretrage RNK HCV-a.[5] Lančanom reakcijom polimeraze (engl. kratica PCR) RNK HCV-a može se otkriti već dva do tri tjedna po infekciji, dok je antitijelima potrebno znatno dulje vrijeme da se formiraju i otkriju.[12]

Infekcija virusom hepatitisa C koja na temelju prisutnosti njegove RNK traje dulje od šest mjeseci može se definirati kroničnim hepatitisom C.[8] Budući da kronične infekcije obično nemaju simptoma desetljećima,[8] klinički se najčešće otkrivaju putem pretraga funkcija jetre ili tijekom rutinskih probira visokorizičnih skupina ljudi. Pretragama nije moguće utvrditi je li riječ o akutnoj ili kroničnoj infekciji.[11]

Krvne pretrage[uredi - уреди]

Dijagnosticiranje hepatitisa C u pravilu počinje krvnim pretragama primjenom imunoenzimskog testa, radi utvrđivanja postojanja antitijela na HCV .[5] Ako se pokaže test pozitivnim, izvodi se drugi test radi provjere imunoenzimskog testa i utvrđivanja težine bolesti.[5] Rekombinantni imunoblot test (engl.: Recombinant Immunoblot Assay) potvrđuje imunotest, a metodom lančane reakcije polimerazom RNK HCV-a potvrđuje se brojnost virusa.[5] Ako se RNK ne otkrije lančanom reakcijom poimeraze, a imunoblot je pozitivan, osoba je prethodno imala infekciju koja se povukla bilo liječenjem ili spontano; ako je imunoblot negativan, smatra se da je imunoenzimski test pogriješio.[5] Potrebno je šest do osam tjedana od infekcije da imunoenzimski testovi postanu pozitivni.[9]

Razina jetrenih enzima u krvi je vrlo promjenjiva u početnoj fazi infekcije;[8] u prosjeku počinje rasti sedam tjedana nakon infekcije.[9] Razina jetrenih enzima nije razmjerna s ozbiljnošću bolesti.[9]

Biopsija[uredi - уреди]

Biopsijom jetre moguće je utvrditi stupanj njenog oštećenja, ali postupak sobom nosi rizike.[3] Tipične promjene koje se otkrivaju biopsijom su limfociti u jetrenom tkivu, limfoidni folikuli u portalnoj trijadi, te promjene na žučnim vodovima.[3] Postoji niz krvnih testova kojima se nastoji utvrditi stupanj oštećenja kako bi se smanjila potreba za biopsijom.[3]

Probirne pretrage[uredi - уреди]

Pretpostavlja se da je tek 5-50 % zaraženih osoba u Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi svjesno je svoga stanja.[26] Testiranje se preporučuje za osobe s visokim rizikom, uključujući osobe koje imaju tetovažu.[26] Probir se također preporučuje kod osoba s povišenim jetrenim enzimima, jer je to često jedini znak kroničnog hepatitisa.[32] Rutinski probir nad svim stanovništvom nije preporučen u Sjedinjenim Američkim Državama.[5]


Rizične skupine[uredi - уреди]

Osobe u slijedećim kategorijama izloženije su opasnosti od zaraze hepatitisom C:

  • Ovisnici o drogama koji zajednički koriste injekcijske igle i šprice. Zaraženost u Hrvatskoj u kategoriji liječenih ovisnika ide i do 70 %
  • Osobe kojima se probija koža, kao što je kod tetoviranja i probijanja dijelova tijela nesteriliziranim priborom.
  • Osobe koje primaju transfuziju krvi, posebice prije mjeseca veljače 1990. godine.
  • Zdravstveni radnici koji na poslu dolaze u dodir s krvi.
  • Pacijenti koji idu na dijalizu bubrega i osobe s hemofilijom.

Oko 25 posto osoba zaraženih hepatitisom C ne pripadaju ni jednoj gore navedenoj kategoriji.

Prevencija[uredi - уреди]

Prema stanju u 2011., ne postoji cjepivo protiv hepatitisa C. Cjepiva su u razvoju, a neka su pokazala ohrabrujuće rezultate.[33] Kombinacija preventivnih strategija, kao što su programi zamjene igala i liječenje zloporabe droga, smanjuje rizik od hepatitisa C u intravenoznih ovisnika za oko 75 %.[34] Probir darivatelja krvi važan je na nacionalnoj razini, kao što je to i pridržavanje univerzalnih mjera predostrožnosti u zdravstvenim ustanovama.[9] U zemljama u kojima postoji nedostatna opskrba sterilnim špricama, pružatelji zdravstvene skrbi radije daju lijekove oralno nego putem injekcija.[11]

Potreban je oprez i pridržavanje osnovnih higijenskih pravila kod svih invazivnih liječničkih ili stomatoloških zahvata. Medicinsko osoblje ima povećani rizik budući da često akcidentalno dolazi u dodir s krvlju, koja je glavni put transmisije bolesti.

Bilo kakvu prolivenu krv treba obrisati s papirnatim ručnikom koji se odbacuje nakon uporabe, koriste pri tom rukavice. Sa zavojem ili flasterom potpuno pokriti bilo koje mjesto gdje se zaražena osoba porezala ili gdje ima ranu.

Okrvavljene papirnate rupčiće, mjesečne uloške ili druge okrvavljene zavoje potrebno je staviti u plastičnu vrećicu prije nego što ih se odstrani.

Iako za hepatitis C ne postoje mjere specifične profilakse (cjepivo, serumi), prakticiranjem higijenskih mjera može se rizik zaražavanja ovim virusom svesti na zanemarivu razinu:

  • Koristiti sterilan pribor kod tetovaže, piercinga ili intravenskog korištenja droga
  • Ne koristiti tuđe oštre predmete npr. britve, škarice, pribor za rezanje noktiju
  • Ne posuđivati svoju četkicu za zube
  • Koristiti kondome prilikom spolnog odnosa

Osoba zaražena hepatitisom ne smije:

  • Darovati krv ili druge tjelesne organe.
  • Koristiti iste injekcije s drugim osobama.
  • Koristiti iste osobne stvari s drugim osobama, kao što su četkice za zube ili žileti.

Liječenje[uredi - уреди]

HCV uzrokuje kroničnu infekciju u 50-80 % zaraženih osoba, ali približno 40-80 % tih slučajeva rješava se liječenjem.[35][36] U rijetkim slučajevima infekcija se može povući bez liječenja.[6] Ljudi s kroničnim hepatitisom C trebaju izbjegavati alkohol i lijekove toksične za jetru,[5] te se trebaju cijepiti protiv hepatitisa A i hepatitisa B.[5] Zaražene osobe s cirozom jetre potrebno je podvrgnuti ultrazvučnim pregledima kako bi se na vrijeme uočila pojava raka jetre.[5]

Lijekovi[uredi - уреди]

Osobe s dokazanim patološkim promjenama jetre uzrokovanima infekcijom HCV-om moraju se podvrći liječenju.[5] Trenutačna je terapija kombinacija pegiliranog interferona i antivirusnog lijeka ribavirina tijekom 24 ili 48 tjedana, ovisno o genotipu HCV-a.[5] Poboljšanje se bilježi u 50-60 % liječenih osoba.[5] Kombiniranje ili boceprevira ili telaprevira s ribavirinom i peginterferonom alfa poboljšava antivirusnu reakciju kod hepatitisa C genotipa 1.[37][38][39] Tijekom farmakološke terapije uobičajene su nuspojave; polovica pacijenata osjeća simptome slične gripi, a kod jedne trećine bilježe se emocionalni problemi.[5] Liječenje je tijekom prvih šest mjeseci učinkovitije nego kad hepatitis C preraste u kroničnu bolest.[12] Ako kod osobe nastupi nova infekcija koja se ne povuče nakon osam do dvanaest tjedana, preporučuje se liječenje pegiliranim interferonom u trajanju od 24 tjedna.[12] U bolesnika s talasemijom (krvni poremećaj) ribavirin se pokazao učinkovitim, ali povećava potrebu za transfuzijama.[40]

Način liječenja kroničnog hepatitisa C u Hrvatskoj ovisi o genotipu. Za liječenje kroničnog hepatitisa C uzrokovanog genotipom 1 koristi se kombinacija pegiliranog interferona i ribavirina, dok se za druge genotipove (2 i 3) predviđa davanje ribavirina i tzv. konvencionalnog interferona koji se mora davati više puta tjedno. Liječenje traje 48 tjedana ili kraće alp se terapija pokaže nedjelotvornom. To se kod genotipa 1 ispituje 12 tjedana nakon početka liječenja, a za genotipove 2 i 3 nakon 24 tjedna. Ako je u to vrijeme kvalitativni HCV PCR negativan, liječenje se nastavlja do kraja, a prekida se ako je test pozitivan.

Kod uvođenja terapije, bolesnici se hospitaliziraju kraće vrijeme (oko 10 dana) tijekom kojeg se prate nuspojave i bolesnik educira da samostalno daje injekcije interferona.

Nuspojave liječenja[uredi - уреди]

Interferon je lijek s čitavim nizom mogućih nuspojava. Najčešće se javljaju simptomi nalik gripi: visoka temperatura, glavobolja, bolovi u zglobovima i mišićima. Ovim se simptomima može doskočiti uzimanjem tablete paracetamola (npr. Panadon, Lupocet, Lekadol) pola sata prije injekcije. S vremenom se ovi simptomi smanjuju i potpuno nestaju. Osim ovih nuspojava interferona, može se javiti otežana koncentracija, gubitak kose, poremećaj u broju krvnih stanica, depresija. Teže nuspojave se javljaju rijetko (u manje od 2 % liječenih): oštećenje štitne žlijezde, depresija sa suicidalnim mislima, epileptički napadaji, akutno zatajivanje srce i bubrega, oštećenje sluha. Doza interferona se zbog nuspojava može reducirati ili potpuno ukinuti (do 15 % liječenih).

Ribavirin je lijek koji se dobro podnosi. Moguć je razvoj anemije koja zahtijeva prilagođavanje doze (smanjivanje) ili pak potpuno ukidanje ovog lijeka. Radi informacije potrebno je naglasiti da je razlika između interferona i tzv. peginterferona u tome što je kod peginterferona tehnološkom metodom molekuli interferona dodana molekula polietilen glikola, što ima za rezultat dužu učinkovitost i postojanosti lijeka u organizmu, a izravna je posljedica smanjenje broja potrebnih injektiranja.

Alternativne terapije[uredi - уреди]

Zagovornici ove metode liječenja tvrde da je nekoliko alternativnih terapija pokazalo određenu učinkovitost kod liječenja hepatitisa C, uključujući mlijeko čička (silimarin), ginseng, kao i koloidno srebro.[41] Međutim, ne postoje dokazi da ijedna alternativna terapija poboljšava ishod kod hepatitisa C, i nije dokazan ikakav utjecaj alternativnih terapija na virus.[41][42][43]

Prognoza[uredi - уреди]

Odgovor na liječenje ovisi o genotipu virusa. Trajno izliječenje bilježi se u oko 40-50 % osoba s HCV genotipom 1 uz 48 tjedana liječenja.[3] U osoba s HCV genotipovima 2 i 3, uz 24 tjedna liječenja trajni odgovor je 70-80 %.[3] Trajno odgovara na terapiju oko 65 % osoba s genotipom 4 nakon 48 tjedana liječenja. Dokazi za liječenje bolesti genotipa 6 trenutačno su oskudni, a oni koji postoje odnose se na 48 tjedana liječenja istim dozama kao i za bolest genotipa 1.[44]

Ishod terapije[uredi - уреди]

Uspjeh terapije se ogleda u činjenici da se virus HCV više ne može dokazati u krvi. Kaže se da je bolesnik aviremičan. To se utvrđuje kvalitativnim PCR-om koji je negativan. Drugi parametar koji se prati tijekom liječenja jesu vrijednosti transaminaza (ALT) koje postaju normalne u uspješnom liječenju. Ukoliko se tijekom liječenja ne postigne stanje aviremije, smatra se da se radi o rezistentnom virusu i bolesnika se označava kao non-respondera, tj. onog koji nije uspješno odgovorio na liječenje te je virus u krvi i dalje prisutan, a transaminaze mogu biti povišene.

Bolesnici koji na kraju terapijskog protokola nemaju virus u krvi (kvalitativni HCV PCR negativan), a transaminaze su im normalne, prate se laboratorijski svakih 6 mjeseci. Tim se kontrolama utvrđuje trajnost virusološkog uspjeha liječenja koja se postiže u 50 % bolesnika s genotipom 1, a čak u 80 % s genotipom 2 i 3 liječenih kombiniranom terapijom.

Ako bi se virus ponovno pojavio u krvi, radilo bi se o relapsu bolesti.

Epidemiologija[uredi - уреди]

Dobno standardizirana onesposobljenost za hepatitis C u 2004. na 100 000 stanovnika
  nema podataka
  <10
  10-15
  15-20
  20-25
  25-30
  30-35
  35-40
  40-45
  45-50
  50-75
  75–100
  >100

Između 130 i 170 milijuna ljudi, ili približno 3 % svjetske populacije, oboljelo je od kroničnog hepatitisa C.[45] Stope su značajno porasle u 20. stoljeću zbog kombinacije intravenskog uzimanja droge i davanja intravenskih lijekova ili nesterilizirane medicinske opreme.[11]

U Sjedinjenim Američkim Državama od hepatitisa C boluje oko 2 % ukupne populacije,[5] a godišnje se javlja od 35 000 do 185 000 novih slučajeva. U zapadnom su svijetu od 1990-ih godina stope u padu, zbog poboljšanih probirnih pretraga krvi prije transfuzije.[12] Godišnji broj smrtnih slučajeva od HCV-a u SAD-u kreće se od 8000 do 10 000 ljudi. Očekivanja su da će se stopa smrtnosti povećati kako budu obolijevali i umirali ljudi zaraženi transfuzijom prije testiranja na HCV.[46]

Stope zaraženosti veće su u nekim zemljama Afrike i Azije[47] s najvećim stopama zaraženosti u Egiptu (22 %), Pakistanu (4,8 %) i Kini (3,2 %). [45]Visoka stopa u Egiptu povezana je s masovnom kampanjom liječenja shistosomijaze, koja je sada obustavljena, a koja se provodila korištenjem nepropisno steriliziranih staklenih šprica.[11]

Povijest[uredi - уреди]

Sredinom 1970-ih, Harvey J. Alter, pročelnik Odjela za zarazne bolesti u Zavodu za transfuzijsku medicinu u National Institutes of Health i njegov istraživački tim dokazali su da većina slučajeva hepatitisa nakon transfuzije krvi nije bila uzrokovana virusima hepatitisa A ili B. Unatoč tom otkriću, međunarodni istraživački napori na izolaciji virusa nisu polučili uspjeh još sljedećih deset godina. Godine 1987., Michael Houghton, Qui-Lim Choo i George Kuo iz Chiron Corporation, u suradnji s dr. D.W. Bradleyem iz Centers for Disease Control and Prevention, iskoristili su novi pristup molekularnog kloniranja kako bi identificirali nepoznati organizam i razvili dijagnostički test.[48] Alter je 1988. potvrdio virus dokazavši njegovu prisutnost na panelu uzoraka hepatitisa koji nisu bili ni A ni B. U travnju 1989. otkriće HCV-a objavljeno je u dva članka u znanstvenom časopisu Science.[49][50] Otkriće je dovelo do značajnih poboljšanja u dijagnostici i poboljšalo antivirusno liječenje.[48] Godine 2000. dr. Alter i Houghton primili su nagradu Lasker za medicinska klinička ispitivanja za "pionirski rad koji je doveo do otkrića virusa uzročnika hepatitisa C i razvoj metoda probira koje su u SAD smanjile rizik od hepatitisa povezanog s transfuzijom krvi s 30 % u 1970. na gotovo nulu u 2000."[51]

Chiron je podnio nekoliko patentnih prijava u vezi s virusom i njegovom dijagnozom.[52] Konkurentska patentna prijava CDC-a povučena je 1990., nakon što je Chiron isplatio 1,9 milijuna dolara CDC-u i 337.500 dolara Bradleyu. Bradley je 1994. podigao tužbu protiv Chirona tražeći da se patent poništi i da on bude uključen kao supronalazač, te da mu se isplate odšteta i tantijemi. Povukao je tužbu 1998. nakon negativne odluke prizivnog suda.[53]

Društvo i kultura[uredi - уреди]

Svjetski savez za hepatitis koordinira Svjetski dan hepatitisa, koji se obilježava svake godine 28. srpnja.[54] Ekonomski teret hepatitisa C značajan je kako za pojedinca tako i za društvo. U Sjedinjenim Američkim Državama prosječni trošak bolesti tijekom životnog vijeka procijenjen je 2003. na 33.407 USD,[55] dok je cijena transplantacije jetre od oko 200 000 USD u 2011.[56] U Kanadi je cijena antivirusne terapije 2003. iznosila 30 000 CAD,[57] dok je cijena u Sjedinjenim Američkim Državama 1998. bila između 9200 i 17.600 USD.[55] U mnogim dijelovima svijeta ljudi si ne mogu priuštiti liječenje antivirusnim lijekovima jer nemaju zdravstveno osiguranje ili im osiguranje ne pokriva antivirusne lijekove.[58]

Istraživanja[uredi - уреди]

Prema podatcima iz 2011., u tijeku razvoja bilo je oko sto lijekova za hepatitis C.[56] Među njima su cjepiva za hepatitis, imunomodulatori i inhibitori ciklofilina.[59] Ovi potencijalno novi pristupi liječenju rezultat su boljeg razumijevanja virusa hepatitisa C.[60]

Vidi još[uredi - уреди]


Izvori[uredi - уреди]

  1. 1.0 1.1 Ryan KJ, Ray CG (editors), ur. (2004.). Sherris Medical Microbiology (4. izdanje izd.). izdavač: McGraw Hill. str. str. 551.–552.. ISBN 0838585299. 
  2. Houghton M (studeni 2009.). "The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus". Journal of Hepatology. svezak 51 (broj 5): str. 939.–948. doi:10.1016/j.jhep.2009.08.004. PMID 19781804. 
  3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Rosen, HR (23. lipnja 2011.). "Clinical practice. Chronic hepatitis C infection". The New England Journal of Medicine 364 (25): str. 2429.–38. doi:10.1056/NEJMcp1006613. PMID 21696309. 
  4. Maheshwari, A; Ray, S, Thuluvath, PJ (26. srpnja 2008.). "Acute hepatitis C.". Lancet. svezak 372 (broj 9635): str. 321.–332. doi:10.1016/S0140-6736(08)61116-2. PMID 18657711. 
  5. 5.00 5.01 5.02 5.03 5.04 5.05 5.06 5.07 5.08 5.09 5.10 5.11 5.12 5.13 5.14 5.15 5.16 5.17 5.18 5.19 5.20 5.21 Wilkins, T; Malcolm JK; Raina D; Schade RR (1. lipnja 2010.). "Hepatitis C: diagnosis and treatment". American family physician 81 (11): str. 1351.–7. PMID 20521755. 
  6. 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 Chronic Hepatitis C Virus Advances in Treatment, Promise for the Future.. Springer Verlag. 2011.. str. 4. ISBN 9781461411918. http://books.google.ca/books?id=6G7mff5DnBQC&pg=PA4. 
  7. 7.0 7.1 7.2 7.3 Nelson, PK; Mathers BM, Cowie B, Hagan H, Des Jarlais D, Horyniak D, Degenhardt L (13. kolovoza 2011.). "Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews". Lancet 378 (9791): str. 571.–83. doi:10.1016/S0140-6736(11)61097-0. PMC 3285467. PMID 21802134. 
  8. 8.0 8.1 8.2 8.3 Chronic Hepatitis C Virus Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Verlag. 2011.. str. str. 103.–104.. ISBN 9781461411918. http://books.google.ca/books?id=6G7mff5DnBQC&pg=PA104. 
  9. 9.0 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 Ray, Stuart C.; Thomas, David L. (2009.). "Chapter 154: Hepatitis C". u: Mandell, Gerald L.; Bennett, John E.; Dolin, Raphael. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases (7th izd.). Philadelphia, PA: Churchill Livingstone. ISBN 978-0443068393. 
  10. Mueller, S; Millonig, G, Seitz, HK (28. srpnja 2009.). "Alcoholic liver disease and hepatitis C: a frequently underestimated combination.". World journal of gastroenterology : WJG. svezak 15 (broj 28): str. 3462.–3471. PMID 19630099. 
  11. 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 11.9 Alter, MJ (07. svibanj 2007.). "Epidemiology of hepatitis C virus infection.". World journal of gastroenterology : WJG. svezak 13 (broj 17): str. 2436.–2441. PMID 17552026. 
  12. 12.0 12.1 12.2 12.3 12.4 Ozaras, R; Tahan, V (travanj 2009.). "Acute hepatitis C: prevention and treatment.". Expert review of anti-infective therapy. svezak 7 (broj 3): str. 351.–361. PMID 19344247. 
  13. Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, Caini P, Bianchi FB (siječanj 2007.). "Extrahepatic manifestations of Hepatitis C Virus infection: a general overview and guidelines for a clinical approach". Digestive and Liver Disease. svezak 39 (broj 1): str. 2.–17. doi:10.1016/j.dld.2006.06.008. PMID 16884964. 
  14. Louie, KS; Micallef, JM, Pimenta, JM, Forssen, UM (siječanj 2011.). "Prevalence of thrombocytopenia among patients with chronic hepatitis C: a systematic review.". Journal of viral hepatitis. svezak 18 (broj 1): str. 1.–7. PMID 20796208. 
  15. Iannuzzella, F; Vaglio, A; Garini, G (svibanj 2010.). "Management of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia". Am. J. Med. svezak 123 (broj 5): str. 400.–408. doi:10.1016/j.amjmed.2009.09.038. PMID 20399313. 
  16. Nakano T, Lau GM, Lau GM, Sugiyama M, Mizokami M (prosinac 2011.). "An updated analysis of hepatitis C virus genotypes and subtypes based on the complete coding region". Liver Int. doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02684.x. PMID 22142261. 
  17. Maheshwari, A; Thuluvath, PJ (veljača 2010.). "Management of acute hepatitis C.". Clinics in liver disease. svezak 14 (broj 1): str. 169.–176.; x. PMID 20123448. 
  18. 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 Pondé, RA; Mikhaĭlova, A (veljača 2011.). "Hidden hazards of HCV transmission.". Medical microbiology and immunology. svezak 200 (broj 1): str. 7.–11. PMID 20461405. 
  19. 19.0 19.1 Xia, X; Luo, J, Bai, J, Yu, R (rujan 2008.). "Epidemiology of HCV infection among injection drug users in China: systematic review and meta-analysis.". Public health. svezak 122 (broj 10): str. 990.–1003. doi:10.1016/j.puhe.2008.01.014. PMID 18486955. 
  20. Imperial, JC (siječanj 2010.). "Chronic hepatitis C in the state prison system: insights into the problems and possible solutions.". Expert review of gastroenterology & hepatology. svezak 4 (broj 3): str. 355.–364. PMID 20528122. 
  21. Vescio, MF; Longo, B, Babudieri, S, Starnini, G, Carbonara, S, Rezza, G, Monarca, R (travanj 2008.). "Correlates of hepatitis C virus seropositivity in prison inmates: a meta-analysis.". Journal of epidemiology and community health. svezak 62 (broj 4): str. 305.–313. PMID 18339822. 
  22. Marx, John (2010). Rosen's emergency medicine: concepts and clinical practice 7th edition. Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier. str. 1154. ISBN 9780323054720. 
  23. "Highest Rates of Hepatitis C Virus Transmission Found in Egypt". Al Bawaba. 9. kolovoza 2010.. http://www1.albawaba.com/en/news/highest-rates-hepatitis-c-virus-transmission-found-egypt. pristupljeno 27. kolovoza 2010.. 
  24. 24.0 24.1 24.2 Tohme RA, Holmberg SD (lipanj 2010.). "Is sexual contact a major mode of hepatitis C virus transmission?". Hepatology. svezak 52 (broj 4): str. 1497.–1505. doi:10.1002/hep.23808. PMID 20635398. 
  25. "Hepatitis C Group Education Class". United States Department of Veteran Affairs. http://www.hepatitis.va.gov/products/HCV-education-class-script.asp. 
  26. 26.0 26.1 26.2 26.3 26.4 26.5 Jafari, S; Copes, R, Baharlou, S, Etminan, M, Buxton, J (studeni 2010.). "Tattooing and the risk of transmission of hepatitis C: a systematic review and meta-analysis.". International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. svezak 14 (broj 11): str. 928.–940. PMID 20678951. 
  27. "Hepatitis C". Center for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/hepatitis/HCV/PDFs/HepCGeneralFactSheet.pdf. pristupljeno 2. 1. 2012.. 
  28. Lock G, Dirscherl M, Obermeier F, et al. (rujan 2006.). "Hepatitis C —contamination of toothbrushes: myth or reality?". J. Viral Hepat. svezak 13 (broj 9): str. 571.–573. doi:10.1111/j.1365-2893.2006.00735.x. PMID 16907842. 
  29. 29.0 29.1 29.2 "Hepatitis C". FAQ – CDC Viral Hepatitis. http://www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm#section2. pristupljeno 2 Jan 2012. 
  30. 30.0 30.1 Lam, NC; Gotsch, PB, Langan, RC (15. studenog 2010.). "Caring for pregnant women and newborns with hepatitis B or C.". American family physician. svezak 82 (broj 10): str. 1225.–1229. PMID 21121533. 
  31. Mast EE (2004.). "Mother-to-infant hepatitis C virus transmission and breastfeeding". Advances in Experimental Medicine and Biology. svezak 554: str. 211.–216. PMID 15384578. 
  32. Senadhi, V (srpanj 2011.). "A paradigm shift in the outpatient approach to liver function tests.". Southern medical journal. svezak 104 (broj 7): str. 521.–525. PMID 21886053. 
  33. Halliday, J; Klenerman, P, Barnes, E (2011. May). "Vaccination for hepatitis C virus: closing in on an evasive target.". Expert review of vaccines. svezak 10 (broj 5): str. 65.–72. doi:10.1586/erv.11.55. PMID 21604986. 
  34. Hagan, H; Pouget, ER, Des Jarlais, DC (01. srpnja 2011.). "A systematic review and meta-analysis of interventions to prevent hepatitis C virus infection in people who inject drugs.". The Journal of infectious diseases. svezak 204 (broj 1): str. 74.–83. PMID 21628661. 
  35. Torresi, J; Johnson, D, Wedemeyer, H (lipanj 2011.). "Progress in the development of preventive and therapeutic vaccines for hepatitis C virus.". Journal of hepatology. svezak 54 (broj 6): str. 1273.–1285. doi:10.1016/j.jhep.2010.09.040. PMID 21236312. 
  36. Ilyas, JA; Vierling, JM (kolovoz 2011.). "An overview of emerging therapies for the treatment of chronic hepatitis C.". Clinics in liver disease. svezak 15 (broj 3): str. 515.–536. PMID 21867934. 
  37. Foote BS, Spooner LM, Belliveau PP (rujan 2011.). "Boceprevir: a protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C". Ann Pharmacother. svezak 45 (broj 9): str. 1085.–93. doi:10.1345/aph.1P744. PMID 21828346. 
  38. Smith LS, Nelson M, Naik S, Woten J (svibanj 2011.). "Telaprevir: an NS3/4A protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C". Ann Pharmacother. svezak 45 (broj 5): str. 63.9–48. doi:10.1345/aph.1P430. PMID 21558488. 
  39. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB (listopad 2011.). "An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases". Hepatology. svezak 54 (broj 4): str. 1433.–44. doi:10.1002/hep.24641. PMC 3229841. PMID 21898493. 
  40. Alavian SM, Tabatabaei SV (travanj 2010.). "Treatment of chronic hepatitis C in polytransfused thalassaemic patients: a meta-analysis". J. Viral Hepat. svezak 17 (broj 4): str. 236.–244. doi:10.1111/j.1365-2893.2009.01170.x. PMID 19638104. 
  41. 41.0 41.1 Hepatitis C and CAM: What the Science Says. NCCAM ožujak 2011. (pristupljeno 7. ožujka 2011.)
  42. Liu, J; Manheimer, E, Tsutani, K, Gluud, C (ožujak 2003.). "Medicinal herbs for hepatitis C virus infection: a Cochrane hepatobiliary systematic review of randomized trials.". The American journal of gastroenterology. svezak 98 (broj 3): str. 538.–544. PMID 12650784. 
  43. Rambaldi, A; Jacobs, BP, Gluud, C (17. rujna 2007.). "Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases.". Cochrane database of systematic reviews (Online) (broj 4): str. CD003620. PMID 17943794. 
  44. Fung J, Lai CL, Hung I, et al. (rujan 2008.). "Chronic hepatitis C virus genotype 6 infection: response to pegylated interferon and ribavirin". The Journal of Infectious Diseases. svezak 198 (broj 6): str. 808.–812. doi:10.1086/591252. PMID 18657036. 
  45. 45.0 45.1 "WHO Hepatitis C factsheet". 2011.. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/index.html. pristupljeno 13. srpnja 2011.. 
  46. Colacino, ed. by J. M.; Heinz, B. A. (2004.). Hepatitis prevention and treatment. Basel: Birkhäuser. str. 32. ISBN 9783764359560. http://books.google.ca/books?id=KwSWN_QtVLUC&pg=PA32. 
  47. al.], edited by Gary W. Brunette ... [et. CDC health information for international travel : the Yellow Book 2012. New York: Oxford University. str. 231. ISBN 9780199769018. http://books.google.ca/books?id=597F4ZVu7eQC&pg=PT231. 
  48. 48.0 48.1 Boyer, JL (2001.). Liver cirrhosis and its development: proceedings of the Falk Symposium 115. Springer. str. 344. ISBN 9780792387602. 
  49. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M (travanj 1989.). "Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome". Science. svezak 244 (broj 4902): str. 359.–362. doi:10.1126/science.2523562. PMID 2523562. 
  50. Kuo G, Choo QL, Alter HJ, et al. (travanj 1989.). "An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis". Science. svezak 244 (broj 4902): str. 362.–364. doi:10.1126/science.2496467. PMID 2496467. 
  51. Winners Albert Lasker Award for Clinical Medical Research, The Lasker Foundation. Pristupljeno 20. veljače 2008.
  52. Houghton, M., Q.-L. Choo, and G. Kuo. NANBV Diagnostics and Vaccines. European Patent No. EP-0-3 18-216-A1. European Patent Office (filed 18 November 1988, published 31 May 1989).
  53. Wilken, Judge. "United States Court of Appeals for the Federal Circuit". United States Court of Appeals for the Federal Circuit. http://www.ll.georgetown.edu/federal/judicial/fed/opinions/96opinions/96-1536.html. pristupljeno 11. 1. 2012.. 
  54. Eurosurveillance editorial, team (28. srpnja 2011.). "World Hepatitis Day 2011.". Euro surveillance : bulletin europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin. svezak 16 (broj 30). PMID 21813077. 
  55. 55.0 55.1 Wong, JB (2006.). "Hepatitis C: cost of illness and considerations for the economic evaluation of antiviral therapies.". PharmacoEconomics. svezak 24 (broj 7): str. 661.–672. PMID 16802842. 
  56. 56.0 56.1 El Khoury, A. C.; Klimack, W. K., Wallace, C., Razavi, H. (1. prosinca 2011.). "Economic burden of hepatitis C-associated diseases in the United States". Journal of Viral Hepatitis. doi:10.1111/j.1365-2893.2011.01563.x. 
  57. "Hepatitis C Prevention, Support and Research ProgramHealth Canada". Public Health Agency of Canada. studeni 2003.. http://www.phac-aspc.gc.ca/hepc/pubs/psrpmideval-ppsrevalinter/i_problem-eng.php. pristupljeno 10. 1. 2012.. 
  58. Zuckerman, edited by Howard Thomas, Stanley Lemon, Arie (2008.). Viral Hepatitis. (3rd ed. izd.). Oxford: John Wiley & Sons. str. 532. ISBN 9781405143882. http://books.google.ca/books?id=nT2dauLXoYAC&pg=PA532. 
  59. Ahn, J; Flamm, SL (kolovoz 2011.). "Hepatitis C therapy: other players in the game". Clinics in liver disease. svezak 15 (broj 3): str. 641.–656. doi:10.1016/j.cld.2011.05.008. PMID 21867942. 
  60. Vermehren, J; Sarrazin, C (veljača 2011.). "New HCV therapies on the horizon.". Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. svezak 17 (broj 2): str. 122–134. PMID 21087349. 

Vanjske poveznice[uredi - уреди]


Star of life.svg Molimo Vas, obratite pažnju na važno upozorenje u vezi tema o zdravlju (medicini).